Entzündung — die Apoptose in der Wirbelsäule …

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Entzündung - die Apoptose in der Wirbelsäule ...

Entzündung &# X00026; Apoptose in verletzung des Rückenmarks

* Klinik für Orthopädie, 2. Affiliated Hospital, School of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou, VR China

** Abteilung für Orthopädie am Institut für Klinische Forschung, Sir Run Run Shaw Hospital, School of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou, VR China

Reprint-Anfragen. Dr. Wei-Shan Chen, Abteilung für Orthopädie, 2. Affiliated Hospital, School of Medicine, Zhejiang University, Jiefang Road, Hangzhou, VR China, 310 009 e-mail: moc.liamg@enipsrz

Empfangene 2010 24. Dezember

Copyright. &# X000a9; Die Indian Journal of Medical Research

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abstrakt

Rückenmarksverletzung (SCI) Besteht Aus einem Zwei-Stufen-Prozess Eine Primäre mechanical verletzung Durch EINEN entzündlichen Prozess und Apoptose beteiligt gefolgt Sind. Sekundär Insult Durch weitere Zerstörung von neuronalen und glialen Zellen charakterisiert, und Führt zu Einer Erweiterung des Schadens, so that sterben Lähmung zu Bildenden höheren Segmente erstrecken. Mit der IDENTIFIZIERUNG von Mechanismen, sterben Entweder zu Fördern oder zu verhindern Neuronale Entzündung und Apoptosis kommen neue Ansätze zur Vorbeugung und treatment von neurodegenerativen Erkrankungen. Aus Klinischer Sicht This article beschreibt neue Ziele für sterben Entwicklung von Therapeutika, sterben das Potenzial HABEN, das Rückenmark vor irreversiblen Schaden und fördern sterben Funktionelle Erholung zu Schützen.

Stichwort: Apoptosis, Entzündungen, Mechanismen, Rückenmarksverletzung, Therapie

Introduction

Rückenmarksverletzung (SCI) Führt zu komplexen zellulären und molekularen Wechselwirkungen Innerhalb des Zentralen Nervensystems in Einems Versuch, sterben anfängliche Gewebeschäden zu reparieren 1. Die Pathophysiologie der SCI Durch Scherung von Zellmembranen und Axonen gekennzeichnet sterben, Störung der Blut-Rücken Kabel-Schranke, Zelltod, Immunzelltrans und Myelin-Abbau 2, 3. There is two Mechanismen der Schädigung des Rückenmarks nach Einer verletzung: eine Primäre mechanical verletzung und Einer Sekundär Durch Mehrere Verletzungen Prozesse einschließlich Entzündung vermittelten verletzung, Durch freie Radikale induzierten Zelltod und Glutamatexzitotoxizität 4. der Schaden lokal Primare Begrenzt auf das Gebiet ist der Wirbelfraktur und Wird Durch akute Blutungen und Ischämien gekennzeichnet. Sekundär Insult Innerhalb der Ersten Woche nach der verletzung Wird Durch weitere Zerstörung von neuronalen und glialen Zellen charakterisiert und Führt zu Einer erheblichen Ausweitung des Schadens, so that sterben Lähmung zu Bildenden höheren Segmente erstrecken. Schädliche factors, Wie pro-inflammatorische Zytokine, aufreguliert Proteasen Durch Immunzellen und toxischen Metaboliten und Neurotransmittern, sterben aus lysierten Zellen freigesetzte weiteren Gewebeschäden induzieren.

Während hohe Dosis Methylprednisolon allein Steroid-Therapie nicht bewährt hat zur Modulation der Entzündung und veränderung der Make-up von inhibitorischen Moleküle in der extrazellulären Matrix zur verfügung Gestellt robuste Evidenz Lösung of this schwierigen Klinischen Problem sterben, andere Strategien zu sein, sterben Dass Rehabilitation nach SCI das Potenzial Änderung Hut Deutlich das Ergebnis für das, war einmal gedacht wurde, Dauerhafte Behinderung 5, 6 zu sein. Allerdings gab es keine Vollständig Füllungstherapie von SCI noch und so Prävention ist die Beste Medizin 7. Aus Klinischer Sicht Stellt dieser Artikel Prozesse der sekundären verletzung und sterben Ziele, das sterben Potenzial HABEN, das Rückenmark von irreversiblen Schaden zu Schützen und fördern Funktionelle Erholung sterben.

Die Entzündung nach der SCI

Entzündungsreaktionen Sind ein Wichtiger bestandteil der Sekundärverletzung und Eine zentrale Rolle bei der Pathogenese der Akuten und chronischen SCI bei der Regulierung und Scheinen Eine zentrale Rolle in Nervenverletzung zu spielen und 8. Inzwischen zur Steuerung der regenerativen Reaktion Beiträgen, entzündliche Reaktionen can Führen in sterben Apoptose von neurons und Eulen in Narbenbildung Oligodendrozyten und schließlich in sterben Funktion neuronalen Verringerung der 9. DAHER WIRD Angenommen that Verringerung der Entzündung secondary Entartung und Funktionelle Defizit nach SCI verringern Könnte sterben.

Entzündungsreaktionen nach der SCI

Nach Dem Rückenmarkstrauma, stören geplatzten Blutgefäße, sterben Blut-Hirn-Schranke und sterben Verletzungsstelle Wird Durch Blut übertragbaren Neutrophilen schnell infiltriert. Of this Prozess Kann zur Sekundärschäden Beiträgen, sterben die anfängliche Primäre verletzung folgt. Bei 30-45 min post-SCI, Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) -positiven Zellen über das verletzte Rückenmark Segment Werden Könnte und von 3 bis 24 h gesehen, TNF-&# X003b1; und Interleukin-6 (IL-6) hochreguliert Waren stark um den Gequetschten 10 Bereich, 11. Das inflammatorische Cytokin-mRNAs Wurde gezeigt that BEREITS 15 min nach Quetschung von Rattenrückenmark induziert Werden, mit TNF-&# X003b1; haben keinen Einfluss auf, gefolgt von IL-6 12 mRNA, 13 erhöht. TNF-&# X003b1; Könnte Glutamat-vermittelten neuronalen Zelltod in Rückenmark der 14 Ratte, 15 potenzieren. während TNF-Antagonisten REDUZIERT mit SCI Verbunden, um sterben Entwicklung von Entzündungen und Gewebeschäden 16 EREIGNISSE, 17. Außerdem unterdrückt IL-6-Rezeptor monoklonale antikörper-Behandlung sterben astrozytären Differenzierung, sank Zahl der sterben Entzündungszellen und sterben Schwere des Bindegewebes Narbenbildung 18, 19 . in Studien, eine sechsfache erhöhung der Anzahl von Neutrophilen hyper-IL-6-Infusion induziert Wird, eine zweifache Zunahme in den bereichen Wirbelsäulengewebe Besetzten Durch Makrophagen und Mikroglia aktivierten and a Vierfache Abnahme der axonalen Technologien Wachstums- an der Läsion Seite 20, 21.

Erhöhte Produktion von Zytokinen der IL-1-Familie, Wie beispielsweise IL-1&# X003b1;, ist gut Dokumentiert und bietet klare Beweise für Eine zentrale Rolle of this Zytokins bei der Auslosung von SCI-induzierten Entzündungsprozessen 22 &# X02013; 24. IL-1&# X003b1; und IL-18 Sind wirksame Mediatoren der Entzündung und zu initiieren und / oder Eine vielzahl von wirkungen zu verstärken, sterben mit angeborenen Immunität, Wirt-Reaktionen auf Gewebeverletzungen, und mikrobielle Invasion. Außerdem Würde spekuliert, that Inflammasoms in Normalen inaktiven Zustand in Einems sterben Geweben Gehalten Wird, INDEM Auf eine mutmaßliche Caspase-1-Inhibitor-Bindung, Aber Natur of this Inhibitor nicht 25. Die Studie zeigte sterben that Eine molekulare Plattform (NALP1 Inflammasoms beschrieben) , Programm bestehend aus NALP1, Fettgewebe abgeleitete Stammzellen (ASC), Caspase-1 und Caspase-11 in neurons der Normalen Ratte des Rückenmarks und bildete Eine Proteinanordnung with the Inhibitor der Apoptose FAMILIEN-X verknüpften Inhibitor vorlag Apoptose-Protein (XIAP). Und SCI schnelle Verarbeitung von IL-1-induzierte&# X003b1; und IL-18, aktivierung von Caspase-1, sterben Spaltung von XIAP und Montage des Gefördert NALP1 Inflammasoms. Ferner REDUZIERT Neutralisieren von ASC Caspase-1-aktivierung und XIAP-Spaltung und verringerte Verarbeitung von IL-1 sterben&# X003b1; und IL-18, war zu Einer verbesserten histopathologischen und funktionellen ergebnisse bei 26 SCI der.

Zentrales Nervensystem Entzündungsreaktionen, sterben nach DEM SCI auftreten, Werden Durch peripher abgeleitet Immunzellen initiiert und Glia-Zellen aktiviert, sterben in sterben Läsion nach Einer verletzung 27 T-Zellen Sind für Makrophagen und Montage Einer zellulären Immunantwort oder sterben aktivierung Vermehren oder zu migrieren. Bei Ratten aktiviert SCI Myelin-Basisprotein (MBP) -reaktiven T-Zellen fähig Neuron-Entzündung und vorübergehende Lähmung verursachen. In SCI, Frequenz von der T-Zellen erhöht und erreichte Niveaustufen, sterben diejenigen gesehen in der Multiplen Sklerose (MS) Patienten approximieren-MBP reaktiven. Das pathogene Potential von SCI-aktivierten B-Zellen bleibt noch direkt getestet Werden, Aber erste Anzeichen vorgeschlagen that B-Zellen pathologisch 16. Die Daten aus other Modellen wettet Auch Eine Direkte verbindung between der primären ZNS-Pathologie und peripheren Lymphozyten-aktivierung Auch Waren. Sobald Lymphozyten zugang zum Ort der verletzung zu gewinnen, bleiben sie auf unbestimmte Zeit. Tatsächlich T- und B-Zell-Zahlen erhöhung der Maus SCI Läsion Durch mindestens 9 wk posttrauma 1. Makrophagen und Neutrophile Auch vorgeschlagen Worden, in Gewebezerstörung und Erweiterung der Läsion zu beteiligen. Makrophagen und Mikrogliazellen tragen zur sekundären pathologischen Entzündungsreaktion und zum Teil Durch Die Freisetzung von Zytokinen, TNF, IL-1, IL-6 und IL-10 28. Interferon, und sterben aktivierung von Interleukin-Rezeptoren (IL-4R und IL-2R) . Cytokine erleichtern CNS Entzündungsreaktionen Durch Expression von zusätzlichen Zytokinen zu induzieren, Chemokine, Stickstoffmonoxid (NO), und Reaktive Sauerstoff. Basierend Auf dem Vorhandensein und der Position der Ersten Cysteinreste Sind Die Chemokine in vier Untergruppen unterteilt Sind, d.h. CC, XC, CX3C und CXC 29.

Moleküle, sterben als entzündungshemmende Mittel

Es wurde in Verschiedenen ArTeN von Verletzungen, einige Moleküle wirken als entzündungshemmende Mittel und zu regulieren invasive Migration von Immunzellen ein den Ort der Schädigung zeigten in that. Viele entzündungshemmende Mittel Potential in der Eliminierung der Sekundärschäden Auch 6. Nach SCI sterben Beobachtung zugrunde, HABEN Könnte that sterben Schütz WIRKUNG von gluococorticoids ein Ihre Rezeptoren unabhängig Waren, Eine neue Gruppe von Steroid-Analoga, Lazaroide, gerechnet wurden Entwickelt. This Analoga Hemmen Lipidperoxidationsprodukten ohne Glucocorticoid / Mineralocorticoid-aktivität und so Komplikationen der Steroid-Therapie zu vermeiden sterben. Dementsprechend Aminosteroid Lazaroid U-74389G REDUZIERT Produktion von sterben Systemischer und Rücken IL-8 (neutrophile Lockstoff und Aktivator) Eulen systemischen Interleukin-1-Rezeptorantagonist (IL-1ra) nach der SCI Durch Aorten Querspann induziert. Of this Bericht zeigt, that Lazaroid 30. Außerdem ischämischen Endothelzellverletzung oder aktivierung von Leukozyten Effekt abschwächen can, Neutrophilen in&# X0fb01; Filtrierung zur Stelle des Verletzten Rückenmarks Könnte Durch Spezifische und potenter Inhibitor von Neutrophilen-Elastase eliminiert Werden ONO-5046 31. es wurde gezeigt, sterben Dass Kompression des Rückenmarks erhöhte CINC-1-mRNA-Expression und Proteinsynthese. CINC-1 ist ein Neutrophilen chemische Lockstoffe und Akut-Phase-Protein Durch fokale Hirnverletzung induzierte Leukozyten-Mobilisierung und Leberschäden verursachen. Of this anstieg korreliert mit neurologischen Schaden in Verletzten Ratten. März et al 32 zeigte that ONO-5046 neurologischen Schaden Teilweise Durch Die Blockierung CINC-1-Produktion gedämpft. In addition Sphingosin-1-phosphat (Sph-1-P) als Eine Spezifische und Eine wirksame Motilität Regulator der humanen Neutrophilen wirken könnten. Es wurde gezeigt, that SPH-1-P trans-endotheliale Migration und Invasivität von Neutrophilen in humanen Endothelzellen (HUVEC) -covered Kollagenschichten, während keine WIRKUNG Auf die Adhäsion ein HUVECs Nabelvene Beobachtet Wurde gehemmt. Obwohl der Mechanismus Wadenfänger WIRKUNG ist noch nicht Vollständig verstanden Wird, zeigt of this Plan Ergebnis that SPH-1-P das Potential used Werden Durcheinander, als entzündungshemmendes Mittel 22 invasive Migration von Neutrophilen Durch endotheliale SCHICHTEN eine Verletzten Gefäßstelle zu regulieren.

Eine Neuartige Phosphoprotein, Proliferation im zusammenhang mit Sauren Leucin-reichen Protein (PAL31) Wurde im Nervensystem identifiziert, und seine Expression Allmählich ab with the Entwicklungsprozess und Wird selten in adulten Nervensystem exprimiert, einschließlich des Rückenmarks. In addition to der Funktion in Wucherungen Könnte PAL31 wirken als Caspase-3-Inhibitoren, sterben Sich negativ Auf die Expression von Makrophagen chemische Lockstoffe Protein 1 (MCP-1) und Signalgeber und Aktivator der Transkription-1 regulieren Könnte (STAT-1) und Rettungs Makrophagen von Apoptose bei Einer Entzündungsreaktion 33. Außerdem Linderung of this Schädigung induzierten Signale in der Reparatur-Modell SCI Ratte zeigte Eine gute Korrelation mit besserer Verwertung der Beschädigung Rückenmark und PAL31 Könnte Wie Einer Entzündungsmodulators in Reaktion auf sterben Regeneration verhalten Prozess in SCI Ratten 34. interessanter ~ ~ POS = TRUNC Sturz von PAL31 in Makrophagen ausgelöst Apoptose in stimulierten Zellen mit Interferon (IFN&# X003b3;) oder Lipopolysaccharide (LPS), sterben vorgeschlagen that PAL31 Könnte bei der Aufrechterhaltung der das Überleben von Makrophagen in Gegenwart von entzündlichen Stress-9 Eine Wichtige Rolle spielen.

Apoptosis nach SCI

Apoptosis von Zielzellen Innerhalb Eines Gewebes Wird Durch Die aktivierung von Zellsignalen vermittelt, sterben Entweder aus dem eingriff Führt der apoptotischen Stimuli und Zelloberflächenrezeptoren Tod oder Durch Direkte Störung der Mitochondrien und sterben anschließende aktivierung Einer proteolytischen Kaskade beteiligt Henker Caspasen 35 &# X02013; 37. In der Apoptose, Eine Biochemische Kaskade aktiviert Proteasen, für das Überleben der Zellen und andere Benötigte Moleküle Zerstören, sterben ein Programm der Zelle Selbstmord vermitteln sterben. Während des Verfahrens kondensiert das Cytoplasma, sterben Mitochondrien und Ribosomen Aggregat, der Kern kondensiert und Chromatin aggregiert 38. Andere Merkmale der Apoptose Sind Verringerung des Membranpotentials der Mitochondrien, intrazelluläre Ansäuerung, sterben Erzeugung einge von Freien Radikalen, und Externalisierung von Phosphatidylserin Reste 39.

Apoptosis, Wie Durch nukleare DNA-Fragmentierung und Caspase-aktivierung zeigten, war ein Wichtiges merkmal im Rückenmark Beitrag SCI. Nach SCI, Standort einige Zellen an der Läsion Durch posttraumatische Nekrose sterben, während andere Durch Apoptose 40. apoptotischen Zelltod sterben Wurde in Beiden neurons und Oligodendrozyten und Krieg prominent in der weißen Substanz Beobachtet, in Denen Waller-Degeneration gleichzeitig Beobachtet. So Apoptose Beider neurons und Oligodendrozyten can mit SCI 41, 42 stark zur Lähmung der Patienten Beiträgen.

Prozesse der Apoptose nach der SCI

Eine Zeitverlaufsanalyse bei Ratten gezeigt, that Apoptose BEREITS 4 Stunden nach der verletzung aufgetreten ist, und in Könnte abnehmenden Mengen so spät Wie 3 Wochen nach der SCI 42. Nach SCI, Caspase-aktivierung Innerhalb von Stunden in den neurons an der Verletzungsstelle Auftritt, zu Sehen ist, und in Oligodendrozyten angrenzend ein und entfernt von, der Verletzungsstelle über eINEN ZEITRAUM von Tagen. Die langfristigen neurologischen Defiziten nach Rückenmarkstrauma Kann Teilweise zu weit verbreiteten Apoptose von neurons und oligodendroglia in entfernteren Regionen und Relativ- unbeeinflusst von der anfänglichen verletzung fällig.

Die Hauptvollstrecker im apoptotischen Programm Sind Proteasen bekannt als Caspasen 43. Die Caspase-Familie der Cystein-Proteasen reguliert Ausführung des Säuger apoptotischen Zelltod-Programm sterben. Caspase-3 spaltet Mehrere Wesentliche nachgeschalteten Substrat in der Expression des apoptotischen Phänotyps beteiligt in vitro. Kern Lamine und sterben inhibitorische Untereinheit der DNA-Fragmentierung Faktor einschließlich Gelsolin, PAK2, Fodrin. Caspase-3-aktivierung in vitro Kann Durch stromaufwärts EREIGNISSE ausgelöst Werden, zur Freisetzung von Cytochrom c aus den Mitochondrien und DM anschließenden Transaktivierung von Procaspase 9 Durch Apaf-1 Führt. This Vor- und nachgelagerten Komponenten der Caspase-3-apoptotischen Weg Sind nach Einer traumatischen Rückenmarksverletzungen bei Ratten aktiviert und Treten früh in neurons in der Verletzten Stelle und Stunden bis Tage später in oligodendroglia angrenzend ein und entfernt von der Verletzungsstelle 44, 45.

Caspase-8 und 9 Sind Initiator Caspasen in den Todesrezeptor und sterben sterben mitochondriale Abhängige Wege Sind und ihre aktivierung ist ein eng regulierten Prozess 46 Downstream-Effektor Caspasen Wie Caspase-3 Werden anschließend über proteolytische Spaltung aktiviert, INDEM this Initiator 47 Caspasen. der Inhibitor von Caspase-aktivierten Desoxyribonuklase der Bcl-2-Familie von Proteinen, Cytoskelettproteinen Wie Gelsolin, focal adhesion kinase und p21-aktivierte Kinase und Proteine ​​in der DNA-Reparatur beteiligt Sind, mRNA-spleißen und sterben DNA-Replikation 48, 49 Sind einige der WICHTIGSTEN Proteine ​​unter sterben über vierzig Zielsubstrate für Caspase-3, sterben bisher identifiziert gerechnet wurden.

Seminal Studien Haben Mehrere Gene identifiziert, den Zelltod steuern, in der vier Gene sterben, sterben für ordnungsgemäße Durchführung des Entwicklungs apoptotischen Programme sterben, einschließlich ced-3 (Caspasen), sterben erforderlich Wir Sind, ced-4 (Apaf-1), und egl -1 (BH3 -nur Proteine) 50. dagegen ced-9 (Bcl-2) Wurde als ein Inhibitor der Apoptose 51 angedeutet ist.

Mediators der zellulären Apoptose

SCI Pathologie resultiert aus komplexen Wechselwirkungen between Verschiedenen Zelltypen und sekretierte Moleküle in Einer zeitabhängigen Weise. SCI Führt Expression von Todesrezeptoren und Derens Liganden sterben Eulen aktivierung von Caspasen und Calpain zu sterben erhöht.

Oxidantien Haben und weiterhin viel Aufmerksamkeit als Auslöser der Apoptose zu erhalten. Studien Haben Auf die Mechanismen Konzentriert, Durch Die H2 O2 moduliert Höhle apoptotischen Weg sterben zentrale Rolle, sterben H gegeben sterben2 O2 spielt in Ischämie / Reperfusion zerebralen microvasculature und Neuronale Zellen 52. Ein integriertes Modell von H2 O2 -vermittelte Zelluläre Apoptose ist ungeklärt, obwohl bestehende Beweise bringen H2 O2 bei der Apoptose Initiation Sowohl in der mitochondrialen und den Todesrezeptor-Signalwege. Je beliebter Paradigma Unterstützt H2 O2 als Vermittler der mitochondrialen Membranpotentials Zusammenbruch, zur Freisetzung von Cytochrom c und sterben aktivierung von Caspase-9 Führt sterben. Als Auch mitochondriale als extramitochondrielle Systeme, Wie cytoplasmatische Cytochrom-P-450 und membrangebundene NADPH-Oxidase Sind examples für physiologisch relevanten H2 O2 Quellen 52.

Die Glutathion / Glutathion-Disulfid (GSH / GSSG) Redox-Systems ist ein wesentlicher Faktor für Aufrechterhaltung der zellulären Thiol- Redox-Status-sterben. Beweise zeigten, Dass Abnahme der Zell GSH mit verbesserter zellulärer Apoptose assoziiert Wurde, während Erhöhungen in GSH mit der Expression des anti-apoptotischen Proteinen assoziiert Waren, Bcl-2 53. In neueren Studien zeigten sie that sie veränderung in der sterben zellulären GSH Wurde zu -GSSG Verhaltnis Anstätt Änderungen in GSH an sich Dass speziell® vermittelte Zell-Apoptose und Redox-Ungleichgewicht Dass induzierte Apoptose Durch Caspase-3-aktivierung 54. Die Beiden identifizierten Ziele this für Redox-Kontrolle in apoptotischen Signal Sind Die mitochondriale Permeabilitätsübergang und Caspasen 35 voraus.

Aktuelle Beweise zeigen, TNF&# X003b1;, ein proinflammatorische Zytokin, das am Besten in Immun- und Gefäßreaktionen Bekannt für seine Rolle Kann sterben Apoptose in nicht-immunen Gewebe Über die Todesdomäne Wadenfänger Zelloberflächenrezeptor, TNF-R1 induzieren. Allerdings is also widersprüchliche Berichte über Die Rolle des Zelltods in SCI, sterben wahrscheinlich Bekannte fähigkeit von TNF und spiegeln Sowohl anti-apoptotischen 54 zu sein Pro- sterben, &# X02013; 56.

Fas-vermittelte neuronale und oligodendroglial Apoptose Durch den mitochondrialen Signalweg Könnte ein Wichtiges EREIGNIS sein, sterben letztlich zu Einer Demyelinisierung, axonalen Degeneration und Neurologische Dysfunktion nach SCI 57. Verhinderung der aktivierung von Fas-vermittelten Zelltod mit Neutralisierung von endogenem FasL Beiträgen Könnte, ist DAHER , ein sehr relevantes neuroprotektive Ansatz und rechtfertigt weitere Untersuchungen. Yu et al 58 zeigte that Fas-vermittelte Apoptose Durch Die intrinsische mitochondriale Weg nach SCI amplifiziert Werden konnten.

Inhibitoren der Apoptose

Um anomale Caspase-aktivierung, sterben Zelle töten Kann sterben, Sind additional Moleküle Hemmen Caspase-vermittelte Wege. Unter Diesen Sind Proteine, sterben als Inhibitoren der Apoptose BEKANNT. This Inhibitoren interagieren direkt mit Modulatoren des Zelltods. Zum beispiel Kann sterben X-chromosomal-Inhibitoren der Apoptose und der neuronalen Inhibitor der Apoptose Sind Proteine ​​in neurons, direkt Caspase-3-aktivität zu Hemmen und zu Schützen neurons aus ischämischer verletzung 39, 59 sterben.

Der Inhibitor der Apoptose-Protein (IAP) -Familie von anti-apoptotische Proteine, sterben mit Homologe in der Entwicklung konserviert Sind in Vertebraten und Invertebraten-Spezies gefunden, HABEN Eine Schlüsselfunktion bei der negativen Verordnung des programmierten Zelltods in Einer vielzahl von Organismen. Mehrere Säugetier-Homologe (XIAP, cIAP-1, cIAP-2, NAIP, Bruce, Survivin und PIAP) Haben identifiziert Worden&# X0fb01; ed, sterben Meisten gezeigt von Denen Wurde, inhibieren Zelltod zu. Obwohl der Biochemischen Mechanismus, Durch den IAP-Familie-Proteine ​​Apoptose umstritten unterdrücken, zumindest einige der Menschlichen IAPs (XIAP, cIAP-1 und cIAP-2) berichtet Wurde, um direkt binden und bestimmte Caspasen Hemmen, einschließlich der Caspasen-3 , -7 und -9. SOMIT Kanns IAPs Caspasen Sowohl Innerhalb des Todesrezeptor und sterben mitochondriale Wege Hemmen. Während der Apoptose Durch das Mitglied der TNF-Familie induziert Fas Wird XIAP Gespalten, BIR1-2 Domänen aus dem BIR3-Ring-Domäne zu trennen sterben. Das BIR1-2 Fragment ist in der Lage zur Inhibierung der aktive Caspasen-3 und -7, Aber es wird Rasch in Zellen übergeben. SOMIT Spaltung von XIAP Kann ein Mechanismus zum absenken der Schwelle von Caspase-aktivität für sterben Apoptose induzierende 60 erforderlich Wir sein.

Therapie

Da Entzündung zu Einer konstruktiven und neurodestructive Prozesse beiträgt, ein besseres Deschamps der Autoimmun EREIGNISSE, sterben following SCI auftreten Können sterben, ermöglichen es uns, Strategien zu Entwickeln, sterben positiven Auswirkungen der Entzündung und sterben, hoffentlich Nutzen, helfen sterben Funktionelle Erholung zu Fördern. Eine Reihe von experimentellen Untersuchungen gerechnet wurden durchgeführt, Eine Strategie zur treatment von SCI unter verwendung von Chirurgischen, pharmakologischen und physiologischen Elle Verfahren 61 zu etablieren &# X02013; 64. Obwohl Mehrere chemische Mittel gefunden gerechnet wurden Neuronale Gewebeschäden nach der SCI zu verhindern, Kann ein paar der Grad der neuronalen Schaden zu reduzieren oder sterben Funktionelle Erholung nach der SCI zu verbessern. Neue Methoden der treatment von SCI, sterben deutliche Aufgabe Verbesserung der neurologischen Defizite ohne Nebenwirkungen Ergeben benötigt SOMIT 65, 66.

Anti-Entzündung Strategien

Da Mehrere Schadstoffe im Sekundär SCI beteiligt Sind, ist es unwahrscheinlich, that Eine Substanz oder EINEN Mechanismus blockiert Deutlich den Verlauf der sekundären Schädigung verhindern Würde. In jüngster Zeit Haben Mehrere Laboratorien bemerkenswerte Schutz und Wiederherstellung der Funktion bei den Modellen von Rückenmarksverletzungen mit Behandlungen gezeigt that Komponenten des ZNS Entzündungsreaktion Ziel.

Ein Kandidat Molekül, das als gemeinsamer oder Mediator für den sekundären SCI Dienen Könnte, ist Phospholipase A2 (PLA2) 67., sterben Durch Mehrere Schadstoffe einschließlich entzündlicher Zytokine, freie Radikale 68 und erregenden Aminosäuren induziert Werden 69 &# X02013; 71. und seine Stoffwechselprodukte Sind in mehreren Verletzungen Prozessen beteiligt. Unterdessen erhöhte Spiegel von PLA2 und Derens Metaboliten Auch Entzündungen induzieren Kann, Oxidation und Neuronentoxizität 72. das weiter sterben verletzung verschlimmern Könnte.

Viele der pharmakologischen Ansätze zur SCI gerechnet wurden bei den Zelltod verursacht Durch exzitatorische Aminosäuren (EAAs) ausgerichtet. Jedoch für Eine vielzahl von möglichen Grunden, klinische Studien von EAA-Antagonisten nicht Wirksam gewesen 73. Die recently berichteten Studien veranschaulichen neue therapeutische Ansätze, Wirksam sein Könnte, zumindest Teilweise Durch Die mit der Akuten ZNS-Entzündungskaskade beeinträchtigen sterben. Es zeigte Sich that Verletzungen der Immunrezeptor CD95 und that sterben Blockade of this Rezeptors Erzeugt Eine bessere Regeneration nach experimentellem SCI in Mausen 74. Inzwischen ein Antibiotikum Tetracyclin-Derivat, minocyline, anti-apoptotischen wirkungen von entzündungshemmende und Hut sterben erheblicher Sparing Bereitgestellt induziert Wird Torerfolg neurons und Gliazellen und führte Auch Neurologische ergebnisse in two unterschiedlichen Modellen SCI in Ratten in 75 besser &# X02013; 77. Ein weiteres aktuelles Papier berichtet über Eine neue wirksame treatment, sterben die NO-Freisetzung REDUZIERT, sterben später mit Einer Akuten Entzündung nach SCI 78. Die Auswirkungen auf sterben Apoptose gerechnet wurden manifestieren Stunden bis Tage assoziiert ist, Aber es gab Auch Auswirkungen auf sterben Größe der Läsion, sterben Vielleicht Waren wegen der Reduzierung Akuten nekrotischen Zelltod 79. Die ergebnisse Jeder Studie zeigten Eine Reduktion der axonalen &# X02018; dieback&# X02019; und bei verbesserten Regeneration angedeutet.

Lipidperoxidation (LP) is a der schädlichsten Mechanismen nach SCI Entwickelt. Mehrere Strategien gerechnet wurden zu steuern, um of this Phänomen untersucht. Schutzautoimmunität (PA) ist in der Tat ein neues Konzept, das Auf einem Innovativen Ansatz bezieht, in DEM autoreaktive Mechanismen moduliert Werden, um Neuroprotektion zu Fördern. Im Lichte of this Konzept Immunisierung mit Antigenen abgeleiteten neuralen Hut gezeigt sterben, this autoreaktiven Antwort zu modulieren und 80 Schützende und stärkende wirkungen nach SC verletzung zu rendern &# X02013; 82. Zum beispiel Eine Studie gezeigt Wird, sterben Dass Immunisierung mit neuralen abgeleitete Peptide ein Vergleich bessere Motorrückgewinnung veranlasst zu Kontrolltieren 83. Die same Studie zeigte, that this Strategie 84 Neuronale Überleben und sterben Erhaltung Myelin in SC-Verletzten Ratten verbessert, 85.

Die verwendung von Minocyclin, ein Antibiotikum, das Mikrogliaaktivierung, antikörper Blockade des CD95 (FAS) Ligand und sterben Blockade von Glycosphingolipide-induzierten iNOS (induzierbare NO-Synthase) Wurde recently gezeigt, zur Verringerung der neuronalen und Gliazellen Apoptose bei gleichzeitiger Aufgabe Verbesserung der neurologischen REDUZIERT Funktion und sterben Wirksamkeit der Zelltransplantation Strategien zur Aufgabe Verbesserung 79. Dexmedetomidin ist ein hoch selektiver und potenter adrenergen Agonisten, sterben zunehmend als Ergänzung 86 für allgemeine Anästhesie used Wird, 87. Die verwendung von Dexmedetomidin als Anästhetikum Ergänzung Andert Sich nicht somatosensorischen oder Motor-evozierte Potentiale Reaktionen bei komplexen Wirbelsäulenchirurgie Durch Eine klinisch signi&# X0fb01; kippe Menge 88. Dexmedetomidin zu FINDEN ist sicher und Wirksam bei Verschiedenen neuraxiale und Regionalen Anästhetika in 89 Menschen zu sein, 90. Methylprednisolon Wird oft in der setting von Akuten SCI used gerechnet wurden mit anti-in&# X0fb02; ammatory Eigenschaften, Druck gedacht 91 Rückenmark Ödeme gerechnet wurden zu verringern.

Anti-apoptotische Strategien

Ein besseres Deschamps nun der molekularen und zellulären Mechanismen der neuronalen Apoptose Hut zur IDENTIFIZIERUNG von spezifischen Drogen-Ziele geführt. Die kurzfristige nekrotischen SCHADEN Scheint sterben bedingungen für Eine längerfristige Apoptose in Einer Art und Weise einzurichten, sterben das der Muster axonalen VERLUST 92 reflektiert, 93.

Ein Ansatz ist apoptotische Auslöser zu blockieren sterben, und andere Ansätze zielen Frühen premitochondrial Veränderungen, Wie zum beispiel Medikamente, sterben freie Radikale, blockieren Calcium-Einstrom in sterben neurons oder Hemmen sterben aktivität von Par-4 94. Die aktivierung von anti-apoptotischen Wege , sterben Durch treatment mit neurotrophen scavenge factors ist ein further Ansatz sterben. Außerdem Innerhalb des Nervensystems gerechnet wurden IAPs gezeigt einige Typen von neurons aus Beleidigungen oft MIT Ischämie Verbunden zu Schützen. Virus-vermittelte Überexpression von NAIPor XIAP Kanns ischämischen neuronalen VERLUST im Hippocampus verhindern. Umgekehrt, in Schweren spinale Muskelatrophie neuronenspezifische Inhibitor von Apoptose, NAIP, Ist oft dysfunktionalen aufgrund Missense-Mutationen und Trunkierung, war darauf hindeutet, that NAIP-Mutationen Entwicklung von sensorischen und motorischen Systeme in tödliche Verändern! Können Muskelatrophie 95. exzitatorischen sterben Aminosäuren resultierende Erscheinen wirken auf neurons und Oligodendrozyten überleben und autodestruktiven Veränderungen nach der SCI zu Fördern. Die ergebnisse zeigten sterben Dass N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) -Rezeptor-Antagonist MK-801 Apoptose verringern und Könnte motorischen Beeinträchtigungen følgende SCI 96 umkehren.

Therapie von Stammzellen und Gene

Die Funktionen der Stammzellfaktor im Nervensystem noch nicht Vollständig aufgeklärt Worden, während sterben Muster der Expression von Sowohl Stammzellfaktor und c-kit Sind gut untersucht Worden. Es wurde vor Kurzem that Stammzellfaktor fungiert als Überlebensfaktor für neurale Stammzellen berichtet in vitro 97. Die Studie Fand heraus, that upregulation von Stammzellfaktor und c-kit-Expression nach SCI aufgetreten ist, und that Stammzellfaktor Verabreichung neuronalen Zell-Apoptose nach der SCI verhindert. Inzwischen Cytokine Eine Wichtige Rolle in der Signalnetz Einer Entzündungsreaktion im Gewebe Narbenbildung nach SCI 98. Pearse spielen et al 92 festgestellt that Erhöhungen der cAMP Wirksamkeit von Schwann Zelltransplantate auf Erholung verbessert, Aber nur, Wenn Die cAMP-Spiegel gerechnet wurden akut nach Einer verletzung erhöht sterben. Und da cAMP Akut REDUZIERT drastisch Produktion der sterben in&# X0fb02; ammatory Zytokin TNF-&# X003b1;.

Ferner vergoldete Mikro-RNA (miRNA) und small interfering RNA (siRNA) vermittelte RNA-Interferenz (RNAi) ein wertvolles Werkzeug für in posttranskriptionales Weise in Eukaryoten jedes Gen-Silencing sterben. Wu et al 99 Erfolgreich verwendeten Plasmide pre-miRNA-Sequenzen Enthalten, sterben CCR1 Genexpression in MCCLM3 Zellen in der Hemmung der Zellinvasion resultierenden-down klopfen. Ähnlich Miyazaki et al 100 zeigte that downregulated CXCL5 Ausdruck RNAi verringert sterben Proliferation und Invasion von Plattenepithelkarzinomen fähigkeit Verwenden. Trotz der tatsache, BEREITS Dass RNAi Expression von Chemokin-Gene Eulen Gene von Chemokinrezeptoren Wurde used, zu reduzieren, Wurde of this Ansatz noch nicht in DM Gebiet der Forschung SCI 101, 102 used sterben.

Schlussfolgerung

This Bewertung Hut sterben WICHTIGSTEN Fragen Diskutiert, mit entzündlichen Prozess und Apoptose in verletzung des Rückenmarks sterben. SCI is a verheerende Erkrankung, für sterben es noch keine Heilung Gibt. Mit der IDENTIFIZIERUNG von Mechanismen, sterben Entweder Rückenmark Entzündung und Apoptose Fördern oder verhindern kommen neue Ansätze zur Vorbeugung und treatment von Rückenmarksverletzungen. Deschamps nun der Ein und grundlegenden sekundären oben beschriebenen pathophysiologischen Prozesse Bildet grundlage sterben für Derzeitige Therapie, und addition bietet EINEN Rahmen sterben für Entwicklung neuer Behandlungsstrategien sterben. Inzwischen Zelluläre, molekulare und rehabilitative Trainingstherapien Entwickelt Werden, und jetzt Sind einige, oder bewegt Sich in RICHTUNG klinische Studien. Dennoch bleibt viel zu tun, um festzustellen, ob this Therapien sicher das Plan Ergebnis nach Menschlichen SCI verbessern Können.

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