Gibt es eine Rolle für Kohlenhydrat …

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Gibt es eine Rolle für Kohlenhydrat ...

Gibt es eine Rolle für die Kohlenhydrat Beschränkung bei der Behandlung und Prävention von Krebs?

Abstrakt

In den letzten Jahren hat sich die Hinweise darauf, angesammelt, dass nach unten, indem sie systematisch die Menge der Nahrung Kohlenhydrate (CHOs) reduzieren könnte man unterdrücken oder zumindest zu verzögern, die Entstehung von Krebs, und dass die Proliferation von bereits bestehenden Tumorzellen verlangsamt werden könnte. Diese Hypothese wird durch die Assoziation zwischen modernen chronischen Krankheiten wie dem metabolischen Syndrom und das Risiko der Entwicklung oder sterben an Krebs unterstützt. und die erste, im Gegensatz zu normalen Zellen, die meisten bösartigen Zellen hängen von stationären Glukoseverfügbarkeit im Blut für ihre Energie und Biomassekraft Anforderungen: CHOs oder Glucose, um die komplexer Kohlenhydrate schließlich verdaut, können direkte und indirekte Auswirkungen auf die Tumorzellproliferation sind nicht in der Lage große Mengen von Fettsäuren oder Ketonkörper durch mitochondriale Dysfunktion zu metabolisieren. Zweitens hohe Insulin und Insulin-like growth factor (IGF) -1 Stufen von chronischer Einnahme von CHO-reiche westliche Diät Mahlzeiten ergibt, kann direkt die Tumorzellproliferation über den Insulin / IGF-1-Signalweg fördern. Drittens, Ketonkörper, die erhöht werden, wenn Insulin und Blutzuckerspiegel niedrig sind, wurden negativ beeinflussen die Proliferation von verschiedenen bösartigen Zellen gefunden in vitro oder nicht brauchbar für die metabolischen Anforderungen von Tumorzellen zu sein, und eine Vielzahl von Mausmodellen haben anti-tumorigenen Eigenschaften von sehr niedrigen CHO ketogenen Diäten gezeigt. Darüber hinaus sind viele Krebspatienten zeigen eine veränderte Glucosemetabolismus durch Insulinresistenz und kann aus einer erhöhten Protein und Fettaufnahme profitieren.

In diesem Beitrag stellen wir uns die möglichen positiven Auswirkungen der niedrigen CHO Diäten zur Krebsprävention und Behandlung. Der Schwerpunkt wird auf die Rolle von Insulin und IGF1 Signaltransduktion in Tumorentstehung sowie veränderte Ernährungsbedürfnisse von Krebspatienten gelegt werden.

Stichwort: Ketogene Diät, Krebs, Überprüfung, kohlenhydratarme Diät, Kachexie, Insulin, Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor 1 (IGF-1)

Einführung

Wenn die Faktoren eines gesunden Lebensstils definieren, die bei der Verhinderung einer Krankheit wie Krebs abzielt, ist ein logischer Ansatz Individuen zu vergleichen, die die Krankheit mit denen bekommen, die nicht tun. Krebs, das könnte eine Zivilisationskrankheit betrachtet werden muss konsequent sein sehr selten unter unzivilisiert Jäger-Sammler-Gesellschaften [1 -4] berichtet. Diese Beobachtung macht Sinn, aus einer evolutionären Perspektive, aus der es vernünftig anzunehmen, dass sich die Lifestyle-Faktoren, die unser Genom gegen tumorigenesis schützen haben früh in der Geschichte der Gattung ausgewählt worden Homo wenn Menschen lebten als Jäger und Sammler [5]. Insbesondere die Zeit seit der neolithischen Revolution, die den Übergang von der Nahrungssuche und das Nomadentum in der Landwirtschaft und Siedlung bedeutete, erstreckt sich über einen Bruchteil von weniger als 1% der menschlichen Geschichte. Somit kann der Wechsel von der "Caveman Diät" bestehend aus Fett, Fleisch und nur gelegentlich Wurzeln, Beeren und andere Kohlenhydratquellen (CHO) auf eine Ernährung durch leicht verdauliche CHOs dominiert abgeleitet hauptsächlich aus Getreide als Grundnahrungsmittel zu vor kurzem stattgefunden haben würde großen Adoptionen in unseren Genen, die für die Stoffwechselwege zu induzieren . Dies ist umso mehr der Fall für die Veränderungen, die in den letzten 100 Jahren stattfand, insbesondere die Umstellung von Arbeit auf dem Gebiet zu einer sesshaften Lebensweise und einer Zunahme des Verbrauchs von leicht verdaulichen CHOs mit hohem glykämischen Index (GI), was zu Zivilisationskrankheiten, die mit der sogenannten westlichen Lebensweise stark assoziiert sind [6]. Trotz einer großen Heterogenität in regionalen Besetzung teilen sich moderne Jäger und Sammler bestimmte Lifestyle-Faktoren, die in verwest Gesellschaften nicht häufig erfüllt sind, einschließlich regelmäßiger körperlicher Aktivität, Sonneneinstrahlung, ausreichend Schlaf, geringe chronischem Stress und der Mangel an Lebensmitteln, die wäre auch nicht gewesen sein für unsere Pre-neolithischen Vorfahren. Zwar gibt es für die nützlichen Funktionen von regelmäßiger körperlicher Aktivität und ausreichend Vitamin D bei der Vorbeugung und Behandlung von Krebs, der Einfluss der veränderten Ernährungsmuster in der westlichen Ernährung ist weniger klar definiert bereits zwingende Beweise.

Moderne Jäger und Sammler «Diät

Die Daten von 229 Jäger-Sammler-Gesellschaften, die in der revidierten Ethnographische Atlas zeigen, dass Jäger-Sammler-Diäten in grundsätzlich zwei Aspekte von typischen westlichen abweichen: Erstens, eine starke Abhängigkeit von tierischen Lebensmitteln (45-65% der Energie oder E%) und zweitens, der Verbrauch von Low-GI pflanzlichen Lebensmitteln wie Gemüse Früchte, Samen und Nüsse [7]. Dies steht im Einklang mit stabilen Isotopen Studien der menschlichen Fossilien [8, 9]. Als Folge unterscheiden sich die Menge und Art der Kohlenhydrate in der typischen westlichen Ernährung deutlich von denen, die unsere Gene angepasst. Insbesondere geschätzt Cordain und Kollegen, dass moderne Jäger und Sammler abgeleitet etwa 22-40 E% von CHOs und 19-30 E% aus Protein, die jeweils niedriger und höher ist, als von den westlichen Lebensmittelbehörden empfohlen. Vor kurzem Str&# X000f6; hle &# X00026; Hahn bestätigte, dass die Energie aus CHOs abgeleitet — trotz abhängig zu sein nach geographischer Breite und ökologische Umwelt — in der modernen Jäger und Sammler ist deutlich niedriger als in verwest Gesellschaften [10]. High CHO-Aufnahme, insbesondere in Form von Zucker und anderen hohen GI Lebensmittel, wurde modernen Krankheiten wie metabolisches Syndrom [11], Alzheimer-Krankheit [12, 13], Katarakt und Makuladegeneration [14 -16] und Gicht [verknüpften 17]. Intriguingly, mit der möglichen Ausnahme der Alzheimer-Krankheit [18], scheint das Vorkommen und die Prognose von Krebs positiv im Zusammenhang mit sowohl der Häufigkeit dieser Krankheiten [19 -28] und der GI und glykämische Last (GL) der Diät [29 -32 ]; dies bedeutet eine mögliche Rolle von hoher CHO Aufnahme als auch in der Krebstherapie.

In diesem Beitrag werden wir einige Argumente zu präsentieren, die die Hypothese stützen, dass die Menge an CHOs in der Ernährung Senkung direkte positive Auswirkungen auf die Prävention und Behandlung von bösartigen Erkrankungen haben kann. Der Schwerpunkt wird für Krebspatienten als eine wirksame unterstützende Therapieoption auf sehr niedrige CHO, ketogene Diäten sein.

Tumorzellstoffwechsel — es ist alles über Glukose

Dass es besteht eine innige Verbindung zwischen CHOs und Krebs seit den bahnbrechenden Studien wurde von verschiedenen Physiologen in den 1920er Jahren durchgeführt bekannt. Die Behandlung von Diabetes-Patienten beobachtet, A. Braunstein im Jahre 1921, die den in die Krebs entwickelt, verschwand Glukose Sekretion im Urin. Weiterhin von gutartigen und bösartigen Ursprung in glucosehaltigen Lösungen Kultivierung Gewebe, quantifiziert er den viel höheren Verbrauch von Krebsgewebe im Vergleich zu Muskel und Leber [33]. Ein Jahr später beschrieben R. Bierich die bemerkenswerte Anhäufung von Laktat im Mikromilieu von Tumorgewebe [34] und zeigte Laktat für die Invasion von Melanomzellen in das umgebende Gewebe wesentlich zu sein [35]. Die genauesten und bekanntesten Experimente wurden von Otto Warburg und Kollegen aus dem Jahr 1923 auf [36 -38] veröffentlicht. Warburg beobachtet, dass Tumorgewebe Ex-vivo würden große Mengen an Glucose umwandeln sogar in Gegenwart von Sauerstoff (aerobe Glykolyse), einem metabolischen Phänotyp nun als Warburg-Effekt bezeichnet Lactat. Dies bedeutete einen scharfen Gegensatz zu normalen Gewebe, das bekannt war, die Pasteur-Effekt zu zeigen, das heißt eine Verringerung der Glukoseaufnahme und die Hemmung der Laktatproduktion unter aeroben Bedingungen. Heute ist der Effekt Warburg ist ein etabliertes Markenzeichen von Krebs, das heißt einer pathologischen Fähigkeit in den meisten, wenn nicht alle Krebszellen [39]. Auf den ersten Blick der Grund, warum viele Krebsarten sollte bevorzugt auf Glukose laufen, Energie zu produzieren erscheint unlogisch: Grundlagen der Biochemie Lehrbücher sagen uns, dass die Glykolyse teilweise das Kohlenstoffgerüst von einem Mol Glucose zu zwei Mol Pyruvat, wodurch man zwei Mol ATP oxydiert und NADH. In normalen Zellen unter normoxischen Bedingungen wird Pyruvat durch das Enzym Pyruvat-Dehydrogenase in den Mitochondrien oxidiert, Acetyl-CoA zu schaffen, die weiter in den Tricarbonsäurezyklus verwendet wird (TCA oder Krebs-Zyklus) insgesamt 32+ Mol ATP erhalten wurden. Daher zu Lactat die Oxidation von Pyruvat in den Mitochondrien liefert 30+ zusätzlichen Mole ATP im Vergleich zu ihrer Reduktion durch Lactatdehydrogenase A (LDHA), das bei nicht ausreichender Sauerstoffgehalt oder geschieht — im Falle von Krebszellen — aufgrund der Warburg bewirken.

Mögliche Ursachen für die "Warburg-Effekt"

In den letzten Jahren hat sich jedoch immer deutlicher, dass bösartige Zellen für dieses Energiedefizit kompensieren durch Hochregulation der Expression von Schlüssel glykolytische Enzyme sowie die Glukosetransporter GLUT1 und GLUT3, die eine hohe Affinität für Glucose haben und sorgen für eine hohe glykolytischen Fluss auch bei niedrigen extrazellulären Glukosekonzentrationen. Diese Eigenschaft ist die Grundlage für die weitverbreitete Verwendung der funktionellen Bildgebungsmodalität Positronen-Emissions-Tomographie (PET) mit der Glucose-Analog-Tracer 18 F-Fluor-2-DEOXYD-Glucose (FDG) (Figure &# X200B; (Abbildung 1). 1). Es gibt im Wesentlichen vier möglichen Treiber in der Literatur diskutiert, die die Stoffwechselschalter vor oxidativer Phosphorylierung aerobe Glykolyse in Krebszellen verursachen. Der erste ist der mitochondrialen Schädigung oder Dysfunktion [40], die bereits von Warburg selbst als Ursache für tumorigenesis [41] vorgeschlagen wurde. Somatische Mutationen in mitochondrialer DNA (mtDNA) und bestimmte OXPHOS Gene können zu einer erhöhten Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und Akkumulation von TCA-Zyklus-Zwischenprodukte führen (Succinat und Fumarat), die die Stabilisierung von Hypoxie-induzierbaren Faktor (HIF) auslösen -1&# X003b1 ;, Inaktivierung von Tumorsuppressoren einschließlich p53 und PTEN und upregulation mehrerer Onkogene der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) / Akt / mammalian target of Rapamycin (mTOR) Signalweg [42]. In Tumorzellen spielt Akt eine wichtige Rolle Apoptose und die Förderung der Verbreitung wider, und es tut dies durch Umprogrammierung Tumorzellmetabolismus [43 -45]. Akt unterdrückt &# X003b2; -Oxidation von Fettsäuren [46], sondern verbessert de novo Lipidsynthese in den Cytosol [47, 48]. Akt aktiviert auch mTOR, ein wichtiger Regulator von Zellwachstum und Proliferation, die Signalisierung von Insulin und Wachstumsfaktoren integriert, Aminosäure-Verfügbarkeit, zellulären Energiestatus und Sauerstoffniveaus [49, 50]. In Krebszellen wurde mTOR gezeigt durch aerobe Glykolyse zu induzieren Hochregulation Schlüssel glykolytische Enzyme, insbesondere durch seine Effektoren c-Myc und HIF-1&# X003b1 ;. Beide dieser Transkriptionsfaktoren sind in der Expression von Pyruvatkinase M2, einem entscheidenden glykolytischen Enzym für schnell proliferierende Zellen beteiligt [51].

PET-Bild eines Patienten mit einem linken mittleren Lungenkarzinom (Pfeile). Beachten Sie auch die hohe FDG-Aufnahme durch die Nieren (Abb D), Gehirn und Myokard (Abbildung E). Quelle: PET / CT-Bildgebung Zentrum, Universitätsklinikum W&# X000fc; rzburg.

HIF-1&# X003b1; Weiterhin ist wichtig für die Anpassung an die Hypoxie durch die Expression von glykolytischen Enzymen, einschließlich GLUT1 und Hexokinase (HK) II sowie mehrere angiogene Faktoren [49, 52] zu steigern. Die Beobachtung, dass bestimmte bösartige Zellen sind in der Lage, sowohl die Glykolyse und OXPHOS unter aeroben Bedingungen zu verwenden, wurde allein, dass die mitochondriale Dysfunktion zu argumentieren, ist keine Garantie dafür ausreichende Gründe für den Warburg-Effekt [53]. Tatsächlich haben die meisten somatische Mutationen in Onkogenen und Tumorsuppressorgenen wurde gezeigt, daß direkt oder indirekt Glykolyse sogar in Gegenwart von Sauerstoff aktiviert. Wie oben beschrieben, werden sie durch hyperactivating wichtigen metabolischen Signalwegen wie das Insulin-like growth Facor-1-Rezeptor (IGFR1) -Insulin-Rezeptor (IR) / PI3K so tun hauptsächlich / Akt / mTOR-Signalweg (Abbildung &# X200B; (Figur 2). 2). Grundsätzlich Hyperaktivierung dieses Weges an mehreren Stellen von Veränderungen in entweder stromaufwärts (Rezeptor) oder stromabwärts (Transducer) Proteine ​​und / oder Störung der negativen Rückkopplungsschleifen über loss-of-function Mutationen in Suppressor-Gene [44, 45, 54 auftreten kann, ]. So sind genetische Veränderungen in Onkogenen und Tumorsuppressor-Gene eine zweite mögliche Ursache für die Wirkung Warburg.

Die IGF1 R-IR / PI3K / Akt / mTOR-Weg und seine Manipulation durch Diät. Ein Anstieg der Blutglukosekonzentrationen führen zu Sekretion von Insulin mit anschließender Erhöhung des freien IGF1. Die Bindung von Insulin und IGF1 ihrer Rezeptor-Tyrosinkinasen induziert .

Als dritte Mechanismus, mit fortgeschrittenem Tumorigenese, nicht-Mutation Stabilisierung von HIF-1-induzierte&# X003b1; einen Mangel an Sauerstoff in hypoxischen Tumorbereichen erfolgt durch und trägt zu erhöhter Glykolyse. Die Proliferation von aggressiven Tumoren geht zu schnell für die gleichzeitige Vaskularisierung, so dass hypoxische Regionen entwickeln wird. Da die Diffusionskoeffizienten für Glucose sind größer als für Sauerstoff, verlassen diese Bereiche stark auf die Glykolyse. Hypoxische Krebszellen sind besonders radio- und chemoresistenten. In PET-Studien, Tumor Bereiche mit hoher FDG-Aufnahme wurden schlechte Prognose konsequent verknüpft [55, 56] und werden nun als wichtige biologische Zielvolumina betrachtet wird Dosis Eskalationen in der Strahlenbehandlung [57] zu erhalten.

Die Auswirkungen von Insulin und IGF1

Schließlich hat chronische Aktivierung des IGFR1-IR / PI3K / Akt Überleben Weg durch hohen Blutzucker, Insulin und inflammatorische Zytokine wurden als Ursache für die Karzinogenese vorgeschlagen [30, 58, 59] und wechseln in Richtung aerobe Glykolyse. In dieser Theorie Hyperaktivierung des IGFR1-IR-Signalweg tritt nicht in erster Linie durch somatische Genmutationen, sondern durch erhöhte Konzentrationen von Insulin und IGF1, für weitere Liganden, so dass an ihre Rezeptoren binden. Interessanterweise gain-of-function Mutationen, in Ligand-unabhängige Überaktivierung von beiden IGFR1 und IR sind selten [60]. Weiterhin loss-of-function des Tumorsuppressor PTEN kann in Überempfindlichkeit gegenüber Insulin / IGF-1-vermittelten Aktivierung des Weges IGFR1-IR führen eher als konstitutive nachgeschaltete Aktivierung [60]. Somit scheint es möglich, dass hohe Konzentrationen von Insulin und IGF1 in der Mikroumgebung für das Überleben der Zelle und die Entwicklung in Richtung Malignität statt apoptosis in DNA-geschädigte Zellen. Tatsächlich sowohl Hyperglykämie und Hyperinsulinämie sind Prädiktoren für Krebs Auftreten und Krebs-Mortalität [23, 25, 26]. Dies unterstreicht die Verbindung zwischen dem metabolischen Syndrom und Krebs auf der einen Seite und Krebs und Lifestyle-Faktoren wie Ernährung auf der anderen Seite. Wie in Figur angedeutet &# X200B; Abbildung 2, 2. Beschränkung der Nahrungs CHOs würde diese Signalkaskade entgegenzuwirken, indem Glukose und Insulinspiegel bei Patienten mit metabolischem Syndrom zu normalisieren, auf diese Weise wirken ähnliche Einschränkung / Fasten [61, 62], um Kalorien. Tatsächlich wurde es in gesunden Probanden gezeigt, dass CHO-Restriktions Adaptionen Hormon- und Stoffwechsel sehr ähnlich Fasten induziert [63 -66]. Diätetische Einschränkung in der Lage, durch die Stimulierung der Phosphorylierung von AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) [67] mTOR Signalisierung durch eine zweite, Energie-Sensing-Weg zu hemmen. in vitro. AMPK-Phosphorylierung ist auf das Verhältnis von AMP / ATP in der Zelle empfindlich; in vivo. jedoch Konzentrationen von Glukose und anderen Nährstoffen sind ziemlich stabil im gesamten Kalorienbeschränkung gehalten, was darauf hindeutet, dass Hormone wie Insulin und Glucagon könnte eine dominante Rolle bei der Regulierung der AMPK spielen und somit mTOR-Aktivierung [60]. Dies kann eine zweite Route öffnen die positiven Effekte der Kalorienreduktion durch CHO Beschränkung (Abbildung zu imitieren &# X200B; (Abbildung 2 2).

Glykolyse: vorteilhaft für Tumorzellen

Neben der Fähigkeit, in hypoxischen Umgebungen zu wachsen, eine hohe glykolytische Rate hat mehrere zusätzliche Vorteile für die maligne Zelle: Erstens vermeidet es die Produktion von ROS durch OXPHOS. Zweitens sind die phosphometabolites, die während der Glykolyse ansammeln kann im Pentosephosphatweg für die Biosynthese von Nukleinsäuren und Lipiden verarbeitet werden. In ähnlicher Weise induziert overexpession von Akt einen erhöhten Fluss von Pyruvat-abgeleitete Citrat aus dem Mitochondrium in das Cytosol, wo sie für die Lipid-Biosynthese eingesetzt wird. Drittens stützt sich auf intakte Mitochondrien eine Tumorzelle auf die Glykolyse nicht mehr konzentrieren und kann apoptotischen Signal entziehen, die die Funktion der Mitochondrien verbunden ist. Darüber hinaus, dass die Gene und Wege Glykolyse-up regulieren selbst anti-apoptotische [40]. Viertens, hohe glykolytische Aktivität erzeugt ein hohes Maß an Laktat und H + -Ionen, die außerhalb der Zelle transportiert, wo sie direkt Tumoraggressivität [68] durch Invasion und Metastasierung, zwei andere Kennzeichen von Krebs fördern. Zu diesem Zweck wird oft glykolytischen Tumorzellen zeigen eine Überexpression von Monocarboxylat Transporter (MCTs) und / oder Na + / H + Austauscher [69], mit denen sie effektiv große Mengen von H + -Ionen zu entfernen. Für MDA-MB-231-Brustkrebszellen durch die als chemo Lockstoff wurde gefunden, dass Lactat Antriebe Migration gezeigt und erhöht die Anzahl der Lungenmetastasen in athymischen Nacktmäusen, [70]. Lactat kann auch als Brennstoff von einigen bösartigen Zellen aufgenommen und verwendet werden und oxidative Tumorzellen wurden mit glykolytischen Einsen (beide stromal und maligne) in einer symbiotischen fashion [71] zu koexistieren gezeigt. In Gliomzellen, upregulates Lactat und aktiviert die Matrix-Metalloproteinase (MMP) -2, die die extrazelluläre Matrix und Basalmembran verschlechtert [72]. Aktivierung von MMPs kann auch in der Mikroumgebung durch niedrige pH-Werte in ähnlicher Weise erfolgen wie bei kariösen Verfall der Dentin organische Matrix durch Lactat veröffentlicht von kariogenen Bakterien diskutiert [73]. Die Ansäuerung der Mikroumgebung induziert weitere Apoptose in normalen parenchymal und Stromazellen [74, 75] und daher eine starke selektive Wachstumsvorteil für Tumorzellen, die resistent gegen niedrige pH-induzierte Apoptose [76, 77].

Glucose Verfügbarkeit als Promoter des Krebswachstums

Zusammengenommen erhöhte Glukosefluß und den Stoffwechsel fördert mehrere Kennzeichen von Krebs wie übermäßige Proliferation, anti-apoptotische Signal, Zellzyklus und die Angiogenese. Sie tut dies aber auf Kosten der Substrat Inflexibilität im Vergleich zu normalen Zellen. Es ist klar, dass die hohe proliferative Phänotyp kann nur so lange aufrechterhalten werden, wie eine stetige Versorgung von Substraten für die ATP-Produktion zur Verfügung steht. So mit progressiven tumorigenesis, werden Krebszellen mehr und mehr «süchtig» zu aerobe Glykolyse [53] und verletzlich Entbehrung zu Glukose. Tatsächlich haben mehrere Studien gezeigt, dass bösartige Zellen gezeigt in vitro schnell ATP verlieren und Apoptose begehen, wenn der Glukose verhungert [78 -80]. Masur et al. zeigten, dass diabetogene Glukosekonzentrationen (11 mM) im Vergleich zu physiologischen Einsen (5,5 mM) führen zu einer veränderten Expression von Genen, die Zellproliferation, Migration und Adhäsion in Tumorzelllinien von verschiedenen Organen, einschließlich Brust-, Dickdarm-, Prostata- und Blasen [81] zu fördern. Zugabe von Insulin zu dem Hochglucosemedium weiter verbessert Proliferationsraten von 20-40% und gefördert Aktivierung des PI3K-Weg. Die Frage ist, ob veränderte Blutzuckerspiegel ähnliche Auswirkungen auf das Tumorwachstum haben in vivo. Theoretisch könnte niedrigen Blutzucker einige der hypoxischen Tumorzellen von ihren diffusionsbegrenzten Kraftstoffzufuhr unterbrochen. Gatenby und Gillies ursprünglich diesen Mechanismus als Erklärung für Nekrosen häufig im Tumorgewebe [82], aber sie später revidierte diese Hypothese basiert auf einem mathematischen Modell, das vorhergesagt nur einen leichten Rückgang von Glukosekonzentrationen mit Abstand von der nächsten Blutgefäß [gefunden vorgeschlagen 69]. Es gibt jedoch mehrere Beweislinien zeigen in Richtung auf eine starke Korrelation zwischen dem Blutzuckerspiegel und das Tumorwachstum in vivo das könnte andere wichtige Effekte, die durch Glucose vermittelte zeigen. Zum Beispiel kann die Reduktion der Plasma-Glucosespiegel in tumortragenden Tieren durch Kalorienrestriktion induziert verantwortlich sein, die direkt oder indirekt für die signifikant verlängert das Überleben im Vergleich zu normalen gefütterten Kontrollen [83, 84]. Im Jahr 1962 berichtete Koroljow die erfolgreiche Behandlung von zwei Patienten mit metastasierten Tumoren durch eine Insulin-induzierte Hypoglykämie Koma [85]. Hyperglykämie, auf der anderen Seite, ein Prädiktor für schlechte Überleben bei Patienten mit verschiedenen Krebserkrankungen ist [22, 26, 86 -88] und für die Entwicklung von Krebs an mehreren Standorten einschließlich der Bauchspeicheldrüse, Speiseröhre, Leber, positiv korreliert mit einem erhöhten Risiko wurde Kolon, Rektum, Magen und Prostata in großen Kohortenstudien [25, 89, 90].

Indirekte Effekte von Glukose Verfügbarkeit

Neben mehr Glukose zur Tumorgewebe liefert, Hyperglykämie hat zwei weitere wichtige negative Auswirkungen für den Host: Erstens, wie von Ely und Krone, selbst bescheidene Blutzucker Erhebungen, wie sie typischerweise auftreten, nachdem eine westliche Ernährung Mahlzeit kompetitiv beeinträchtigen den Transport von Ascorbinsäure wies darauf hin, Säure in Immunzellen [88, 91]. Ascorbinsäure ist für eine wirksame Phagozytose und Mitose erforderlich, so dass die Immunantwort auf maligne Zellen vermindert. Zweitens wurde gezeigt, in vitro und in vivo dass Hyperglykämie aktiviert Monozyten und Makrophagen inflammatorische Zytokine zu produzieren, die auch für die Progression von Krebs eine wichtige Rolle spielen [92 -94] (siehe unten). Drittens hohe Plasmaglukosekonzentrationen erhöhen die Niveaus Insulin und IGF1 frei zirkulierender, zwei potente anti-apoptotische und Wachstumsfaktoren für die meisten Krebszellen [60]. Freie IGF1 aufgrund einer verringerten Transkription von IGF-Bindungsprotein erhöht ist (IGFBP) -1 in der Leber durch Insulin vermittelt [95]. Aufgrund Expression von GLUT2, die &# X003b2; -Zellen des Pankreas sind sehr empfindlich auf Blutglukosekonzentration und steil ihre Insulinsekretion zu erhöhen, wenn dieser den Normalpegel überschreitet von

5 mM. In der typischen westlichen Ernährung, bestehend aus drei Mahlzeiten pro Tag (plus die gelegentlichen CHO reichen Snacks und Getränke), bedeutet dies, dass Insulinspiegel über dem Fasten Basis erhöht sind über den größten Teil des Tages. Sowohl Insulin und IGF1 aktivieren die PI3K / Akt / mTOR / HIF-1&# X003b1; Weg durch an den IGF1-Rezeptor (IGF1R) und Insulin-Rezeptor (IR) bindet, jeweils (Fig &# X200B; (Figur 2). 2). Zusätzlich stimuliert Insulin die Freisetzung des pro-inflammatorischen Zytokins Interleukin (IL) -6 von humanen Adipozyten [96]. Somit könnte die Hypothese aufgestellt werden, dass eine Diät, die wiederholt den Blutzuckerspiegel aufgrund eines hohen GL bietet zusätzliche Wachstumsimpulse für neoplastische Zellen erhöht. In dieser Hinsicht Venkateswaran et al. haben in einem Xenotransplantat-Modell der menschlichen Prostata-Krebs, die eine Diät mit hohem in CHO stimuliert die Expression von IKR und die Phosphorylierung von Akt im Tumorgewebe im Vergleich zu einer niedrigen CHO Diät [97] gezeigt. In kolorektalen [27], der Prostata [24] und Brustkrebs im Frühstadium Patienten im Stadium [23, 98] hohe Insulin und niedrige IGFBP-1-Spiegel wurden mit einer schlechten Prognose verbunden. Diese Ergebnisse unterstreichen erneut die Bedeutung der Blutzucker zu steuern und damit die Insulinspiegel bei Krebspatienten. Diätetische Einschränkung und / oder eine reduzierte CHO Aufnahme sind einfache Strategien, dieses Ziel zu erreichen.

Veränderte Ernährungsbedürfnisse von Krebspatienten

Krebspatienten und solche mit metabolischem Syndrom haben gemeinsame pathologischen Auffälligkeiten. Seit 1885, als Anzeichen von Hyperglykämie Ernst Freund in 70 von 70 Krebspatienten beschrieben [99], wurde berichtet, wiederholt, dass Glucosetoleranz und Insulinempfindlichkeit bei Krebspatienten vermindert werden, noch bevor Anzeichen von Kachexie (Gewichtsverlust) evident geworden [100 -102]. Sowohl Diabetes und Krebs sind von einer gemeinsamen pathophysiologischen Zustand chronischer Entzündungs ​​Signalisierungs- und zugehörige Insulinresistenz gekennzeichnet. Bei Krebspatienten, wird Insulinresistenz dachte durch eine akute Phasenantwort vermittelt zu werden, die durch proinflammatorische Zytokine wie Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) ausgelöst wird, -&# X003b1; [101] und IL-6 [103]. In Tier- und Humanstudien führten Entfernung des Tumors in verbesserten Glucose Clearance, was darauf hindeutet, dass diese Cytokine sezerniert werden, zumindest teilweise aus dem Tumorgewebe selbst [104, 105]. Die Auswirkungen auf den Stoffwechsel des Wirts ist in Fig &# X200B; Figur 3. 3. In der Leber führt der Entzündungsprozess Gluconeogenese zu einer erhöhten, die von Laktat aus dem Tumor sezerniert betrieben wird sowie Glycerin aus Bruchs Fettsäure und die Aminosäure Alanin [106] von Muskel Proteolyse. Die Glukoneogenese ist ein energieaufwändiger Prozess und könnte durch eine Erhöhung Gesamtenergieverbrauch zu Tumorkachexie beitragen. Trotz erhöhter Lipolyse wird Leber Produktion von Ketonkörpern in der Regel nicht bei Krebspatienten verbessert [107, 108]. Dies steht im Gegensatz zum Verhungern, wo die Ketonkörper Acetoacetat und &# X003b2; -hydroxybutyrat entgegenzuwirken Proteolyse von Energie für das Gehirn und Muskeln Bereitstellung [109]. In Muskel sind Glukoseaufnahme und Glykogensynthese inhibiert bereits in einem frühen Stadium der Tumorprogression, während die Fettsäureoxidation auf normalem Niveau bleibt oder erhöht wird [110, 111]. Im letzteren Fall hat mehr Fett aus der Lipolyse in Fettgewebe bereitgestellt werden. Darüber hinaus verlieren Muskeln progressiv Protein Aminosäuren für hepatische Synthese von Akut-Phase-Proteinen zur Verfügung zu stellen und als Vorläufer für die Gluconeogenese. Somit trägt die Insulinresistenz zu Fettabbau und Muskelabbau, die beiden Kennzeichen der Tumorkachexie. Zur gleichen Zeit macht es Glukose im Blut für die Tumorzellen zur Verfügung.

Die Entwicklung des kachektischen Zustand über nachhaltige entzündliche Signal. Glukosestoffwechsel in den peripheren Geweben beeinträchtigt ist bereits in einem frühen Stadium, während der Leber Gluconeogenese erhöht sich während der Tumorprogression in späteren Phasen.

Fett und Ketonkörper: antikachektische Effekte

Es scheint daher vernünftig anzunehmen, dass diätetische Kohlenhydrate hauptsächlich maligne Zellen Kraftstoff, die die Insulin-unabhängige Glukosetransporter GLUT1 und GLUT3 auszudrücken, während Muskelzellen eher von einer erhöhten Fett- und Eiweißzufuhr zu profitieren. Dies wurde als im Jahr 1977 von C. Young bereits zusammengefasst, die angaben, dass Lipidquellen die Brennstoffausnutzung von peripheren Gewebe von Patienten mit Tumorerkrankung im Vergleich zu gesunden Probanden überwiegen [112]. Außerdem mangelt es den meisten bösartigen Zellen Schlüssel mitochondrial notwendigen Enzyme zur Umwandlung von Ketonkörpern und Fettsäuren zu ATP [40, 113, 114], während Myocyten, diese Fähigkeit auch in der kachektische Zustand behalten [107]. Dies führte einige Autoren eine fettreiche, ketogene Diät (KD) als eine Strategie vorzuschlagen, um selektiv die Körperzusammensetzung des Wirts auf Kosten des Tumors [113, 115, 116] zu verbessern. Die traditionellen KDs, die Protein und CHO zu Konto empfohlen, in Kombination, für etwa 20 E% (in der falschen Annahme, daß sie aufgrund der Glukoneogenese äquivalent waren) und Fett für die restlichen 80 E% wurden Kindheit Epilepsia weit verbreitet zur Behandlung von seit den 1920er Jahren [117]. KDs werden auch zur Behandlung von Adipositas [118] und zur Zeit erwachsenen Epilepsie [119] verwendet. In den 1980er Jahren untersucht Tisdale und Kollegen die Auswirkungen einer ketogenen Diät hauptsächlich bestehend aus mittelkettigen Triglyceriden (MCTs) an zwei aggressive Tiertumormodellen, die die Fähigkeit bekannt waren, zu fehlen Ketonkörper zu verwenden. Während die Diät keine Wirkung auf Ratten hatten die Walker-256-Sarkom Lager [120], verringert es die Kachexie Gewichtsverlust im Verhältnis zu ihrem Fettgehalt bei Mäusen mit der Maus spezifischen Kolonkarzinom MAC16 Lager [121]. Für letztere erwiesen sie ferner ein anti-kachektische Wirkung einer ketogenen Diät, in der die MCTs mit langkettigen Triglyceriden ersetzt wurden (LCT), wenn auch in etwas geringerem Maße [122]. Im Gegensatz zu LCT, MCT-Fette benötigen keine Transport in chylomicrones, aber die Leber leicht erreichen, wo sie hohe Mengen von Ketonkörpern metabolisiert zu ergeben. Interessanterweise konnte die Verabreichung von Insulin, den Gewichtsverlust ähnlich der ketogenen Diät MCT zu verringern, jedoch auf Kosten einer 50% Steigerung der Tumorgröße, die durch Zugabe entgegengewirkt werden konnte von &# X003b2; hydroxybutyrat im Trinkwasser [123]. Die unterstützende Wirkung von Insulin auf das Tumorwachstum hat seit 1924 bekannt, als H&# X000e4; ndel und Tadenuma beschrieb die pflegende Wirkung von Insulin auf Tumorgewebe in einem Tiermodell [124], Beweise dafür, dass Insulin reduzieren könnte das Tumorwachstum verringern.

Klinische Studien mit Fett und Kachexie

Klinische Studien, die die antikachektische Auswirkungen der hohen fettreiche Ernährung zu untersuchen sind jedoch selten. Fearon et al. eine 70% MCT-Diät verabreicht, ergänzt mit &# X003b2; hydroxybutyrat parenteral zu fünf Spätstadium Kachexie-Patienten. Nach sieben Tagen auf der Diät hatte mittleren Körpergewicht von 2 kg und ihre körperliche Leistungsfähigkeit Status verbessert hatte erhöht [125]. Nebeling et al. untersuchten die Wirkungen eines MCT-basierten ketogenen Diät genommen nach Belieben (60% MCT-Öl, 20% Protein, 10% CHO, 10% andere Fette) auf das Körpergewicht und den Glukosestoffwechsel in zwei pädiatrischen Patienten mit fortgeschrittenen Stadium Astrozytom. Innerhalb von 7 Tagen auf der Diät, den Blutzuckerspiegel war normal ab, während die Glukoseaufnahme durch den Tumor geschätzt aus FDG-PET-Scans mit einem durchschnittlichen Wert von 21,8% abgesunken war. Bemerkenswerterweise blieb das Körpergewicht während der gesamten Studie Zeitraum von 8 Wochen stabil. In einer randomisierten kontrollierten Studie, Breitkreuz et al. zeigten, dass die normale Ernährung von 11 unterernährt, nicht-diabetischen Patienten mit metastasiertem Magen-Darm-Krebs mit einer fettangereicherte flüssige Ergänzung für 8 Wochen durch Ergänzung, war es möglich, den Verlust von Körpergewicht und mageren Gewebemasse umkehren und mehrere Quality-of-life-Parameter in der Behandlungsgruppe zu verbessern, während die Kontrollgruppe Körper und magerem Gewebe Gewicht [126] zu verlieren fortgesetzt. Der Zuschlag enthielt 66% Energie aus Fett, von denen 45% einfach ungesättigte wurden, 27% gesättigte (beide LCT und MCT) und 28% mehrfach ungesättigte; bedeuten Energieaufnahme lag im Bereich zwischen 1000 und 2000 kcal / Tag und neigten dazu, bei Patienten höher sein das zusätzliche Fett Getränk zu erhalten.

Die Vorteile der milden Ketose

Die Studie von Breitkreuz et al. zeigt, dass Ketose nicht notwendig sein könnte, die kachektischen Zustand von Krebspatienten zu verbessern. In den letzten Jahren hat sich jedoch mehr Beweise aus tierischen und Laborstudien entstanden anzeigt, dass Krebspatienten weiter von einem sehr niedrigen CHO KD profitieren könnten. In ihren Mausmodelle, Tisdale et al. bereits festgestellt, dass die nicht nur KD die kachektischen Effekte des Tumors gedämpft, sondern auch, dass die Tumoren wuchsen langsamer (obwohl sie dies nicht zu einer direkten Antitumorwirkung von Attribut hat &# X003b2; hydroxybutyrat). Hemmung des Tumorwachstums durch eine KD hat sich nun in vielen Tiermodellen festgestellt wurde, wird von einigen klinischen Fallberichte unterstützt und Laboruntersuchungen haben die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen aufzudecken begonnen.

In-vitro-Studien

Vor mehr als 30 Jahren, Magee et al. die ersten waren, zu zeigen, dass transformierte Zellen mit verschiedenen, wenn auch über physiologischen Behandlung Konzentrationen von &# X003b2; -hydroxybutyrat verursacht eine dosisabhängige und reversible Hemmung der Zellproliferation [116]. Ihre Interpretation der Ergebnisse, die ». Ketonkörper stören entweder Glukose Eintrag oder Glukose-Stoffwechsel. » Wurde bestätigt und weiter präzisiert von Fine et al. die verbunden die Inhibierung der Glykolyse in Gegenwart von reichlich Ketonkörper zur Überexpression von Entkopplungsprotein-2 (UCP-2), einem mitochondrialen Defekt in vielen Tumorzellen vorkommen [127]. In normalen Zellen reichlich Acetyl-CoA und Citrat aus dem Abbau von Fettsäuren und Ketonkörper würde Schlüsselenzyme der Glykolyse hemmen stabile ATP-Spiegel zu gewährleisten; in Tumorzellen, jedoch würde das gleiche Phänomen eine Abnahme der ATP-Produktion, wenn die Ausgleichs ATP-Produktion in den Mitochondrien implizieren beeinträchtigt wurde. Für mehrere Dickdarm- und Brustkrebs-Zelllinien, Fein et al. zeigten, dass die Menge an Verlust ATP unter Behandlung mit Acetoacetat auf das Niveau der UCP-2-Expression verbunden war.

In jüngster Zeit Maurer et al. dass Gliomzellen gezeigt — wenn auch nicht negativ beeinflusst durch &# X003b2; -hydroxybutyrat — nicht in der Lage diese Ketonkörper als Ersatz für Glucose zu verwenden, wenn der letztere, im Gegensatz zu gutartigen neuronalen Zellen ausgehungert [128]. Dies unterstützt die Hypothese, dass die unter niedrigen Glukosekonzentrationen, Ketonkörper gutartigen Zellen als Ersatz für die metabolischen Anforderungen dienen könnte, während keine solche Leistung anbieten Zellen zu verleumden.

Tierstudien

Nach unserem Wissen die erste und — mit insgesamt 303 Ratten und neun Experimente — umfangreichste Studie eines KD bei Tieren wurde von van Ness van Alstyne und Beebe im Jahr 1913 [129] durchgeführt. Die Experimente wurden in zwei Klassen eingeteilt: In der ersten Klasse, Ratten in der Behandlungsgruppe wurden eine CHO-freie Diät, bestehend aus Kasein und Schmalz für mehrere Wochen vor Pflanzung eines Buffalo Sarkom zugeführt, während die Kontrollgruppe erhielt entweder Brot nur oder Casein, Schmalz und Laktose. Ratten auf der CHO-freie Diät gewann nicht nur mehr Gewicht als die Kontrollen, aber auch viel weniger Tumorwachstum und Mortalitätsraten zeigten, sind die Unterschiede zu sein ". so auffällig wie keinen Raum für Zweifel lassen, dass die Ernährung ein wichtiger Faktor war die Ratten in ermöglicht, den Tumor zu widerstehen, nachdem das Wachstum begonnen hatte." In einer zweiten Klasse von Experimenten entweder die langsam wachsende Jensen-Sarkom oder die aggressive Buffalo Sarkom verwenden, wurden die Ratten auf der CHO-freie Diät am selben Tag legte, dass der Tumor gepflanzt wurde. Diesmal Unterschiede zwischen den Behandlungs- und Kontrollgruppen waren ". so gering, dass. man ist nicht im Zweifel von der Wirkungslosigkeit der Nicht-Kohlenhydrat-Fütterung links zum Zeitpunkt der Tumorimplantation begonnen." Interessanterweise Parallelen dies die Beobachtung von Fearon et al. dass Ratten, die eine KD am gleichen Tag wie der Tumortransplantation erhalten begann nicht von den Kontrollen in entweder des Körpers oder der Tumorgewicht nach 14 d [120] abweichen. In diesen Ratten wurde festgestellt, dass trotz persistent Ketose, den Blutzuckerspiegel als bei den Kontrollen nicht signifikant niedriger waren, die auch gefüttert wurden nach Belieben. Diese Stabilität von Blutzucker, unabhängig von Ketose, wurde anschließend in Studien bestätigt, bei denen Mäuse gefüttert wurden nach Belieben auf einem KD [84, 114, 121 -123, 130], obwohl zwei Studien einen Abfall der Blutglucosekonzentrationen im Vergleich mit der Kontrollgruppe [116, 131]. In der Studie von Magee et al. jedoch Diät wurde als ein flüssiges Pflanzenöl und Energieaufnahme präsentiert nicht überwacht wurde, die Möglichkeit eingeräumt wurde, dass die Tiere underate freiwillig auf diese Weise ein verzehr "Kalorien beschränkt KD" in mehreren experimentellen Einstellungen aus dem Seyfried Labor verwendet [84, 114, 132], die darin gezeigt, überlegen war in der Tumorwachstumskontrolle in den frei KD zu sein. Dass "kalorische Restriktion" an sich kann das Tumorwachstum hemmen 1942 eindrucksvoll demonstriert bereits von A. Tannenbaum in einer Reihe von umfassenden Mausmodellen mit verschiedenen Mausstämmen und Tumorinduktion Typen [133] ist. Während des ganzen Versuchsreihe eine strenge Beschränkung der Nahrungsaufnahme (behindern Gewichtszunahme) mehrere Wochen vor Tumorigenese durch Anwendung von 3,4 Benzpyren induzierende verringerte die Erscheinungsrate und Erscheinungszeit von Tumoren in der Diät Mäusen im Vergleich zu den nach Belieben Kontrollen. Bemerkenswerterweise wurde die kalorienreduzierten Diät bestehend aus 53% CHOs im Vergleich zu 69% in der Kontrollgruppe. Trotz eines Mangels an Daten auf den Blutzucker und Ketonkörper Ebenen, es könnte spekuliert werden, dass die strikte Beschränkung der Nahrung an sich (Auf 50-60% der Kontrollgruppe) induziert einen ketotische Zustand und damit die Ketone waren — zumindest zu einem gewissen — verantwortlich für die beobachteten Effekte.

in Tabelle &# X200B; Tabelle 1, 1. wir die wichtigsten Ergebnisse der verschiedenen Maus Studien zusammenfassen, die die Auswirkungen KDS auf das Tumorwachstum und Wirts Überleben bestimmt. Die Ergebnisse scheinen eine anti-Tumor-Wirkung von Ketose anzuzeigen. Freedland et al. in der Tat berichtet, dass die Mäuse mit den höchsten Niveaus von Ketonkörpern in einem menschlichen Prostatakrebs Xenograftmodell die längsten Überlebenszeiten hatte [134]. Aber auch andere Studien deuten darauf hin, dass es weiterhin möglich, Faktoren zu berücksichtigen. Seyfried et al. gebrauchte lineare Regression, dass die Plasma-Glukose zu zeigen und IGF1 Ebenen sind ein besserer Prädiktor für das Tumorwachstum als Ketonkörper in einem murinen Modell Astrozytom [84]. Das Tumorwachstum in diesem wie auch in einer Follow-up [114] Studie war es nur verzögert, wenn die KD eingeschränkt worden war, Körpergewichtsverlust zu induzieren, was wiederum die Wirkung der kalorischen Restriktion unterstreichen an sich. Dies steht im Gegensatz zu anderen Studien, die zeigen wachstumshemmenden Wirkungen des unbeschränkten oder höherer Kalorien KDs trotz weder sinkt der Blutzuckerkonzentration noch Körpergewichtsverlust im Vergleich zu einer Kontrollgruppe [130, 134, 135]. Gemäß Otto et al. deren Ernährung hatte in MCT und Omega-3-Fettsäuren, Fettqualität eine Rolle spielen könnte bei der Erklärung dieser Ergebnisse [130] bereichert. Die Situation beim Menschen könnte genauso gut, wie zum Beispiel Fein et al unterschiedlich sein. keine Korrelation zwischen Kalorienaufnahme oder Gewichtsverlust und Krankheitsfortschritt in zehn Patienten auf unbeschränkter KD gefunden [136] (siehe auch unten).

Tierstudien, die die Effekte eines KD auf die Tumorprogression und Host-Überleben untersucht

In Bezug auf Fettqualität, Freedland et al. beobachteten, dass eine Ernährung reich an Maisöl in einem größeren Ausmaß das Wachstum von Prostatakrebs als ein reich an gesättigten Fettsäuren stimulieren könnte [134]. Eine aktuelle Studie legt jedoch nahe, dass die Hemmung des Tumorwachstums weder abhängig von Fettqualität noch Ketonkörper Ebenen [131]. In diesem Fall Mäuse eine niedrige CHO, High-Protein-Diät erhielten entweder mit Maus-Plattenepithelkarzinom oder menschlichen kolorektalen Karzinom-Zellen injiziert, in denen

60 E% aus Protein abgeleitet, 10-15 E% von CHO und

25 E% aus Fett. Keine systemische Ketose gemessen wurde, noch Tumore wuchsen deutlich weniger im Vergleich zu einer Standard-Diät 55 E% von CHO und 22 E% aus dem gleichen Fettquelle enthält. IGF1 Ebenen und Körpergewicht blieben stabil, so dass diese Befunde konnten nicht auf einer dieser Faktoren zugeschrieben werden. Es war jedoch ein signifikanter Abfall der Blutzucker, Insulin und Laktatspiegel und eine positive Korrelation zwischen Blut-Lactat sowie Insulinspiegel und das Tumorwachstum gefunden wurde. Die Studie von Venkateskwaran et al. zeigt an, dass bei Prostatakrebs Insulin und / oder IGF1-Proliferation in Fahrtumorzelle wichtige Rollen spielen [97].

Die Vielfalt dieser Befunde sollte nicht überraschen, die Vielfalt der Mäuse-Stämme, Tumorzelllinien, Diät Zusammensetzung und Zeit der Diät Einleitung in Bezug auf Tumor Einpflanzen. Stattdessen scheint es bemerkenswert, dass die gleiche Basisbehandlung, nämlich drastische Einschränkung der CHOs, offenbar induziert anti-tumorale Wirkung über verschiedene Wege. So kann es von den Umständen abhängen, die Variablen — einschließlich Blutzucker, Insulin, Lactat, IGF1, Fettqualität und Ketonkörper — sind die besten Prädiktoren und verantwortlich für die Anti-Tumor-Wirkung von sehr niedrigen CHO Diäten.

Studien am Menschen

Bisher keine randomisierten kontrollierten Studien wurden durchgeführt, um die Auswirkungen eines KD auf das Tumorwachstum und das Überleben des Patienten zu bewerten. Es muss in der Regel werden jedoch darauf hingewiesen, dass jede diätetische Intervention eine dramatische Veränderung des Lebensstils erfordern, randomisierten Studien fast unmöglich macht — aber auch prospektive Kohortenstudien fehlen. Es gibt nur vereinzelte Hinweise darauf, dass eine solche Ernährung als unterstützende Behandlung wirksam sein könnte. Eine Studie untersucht, ob eine fettreiche Ernährung (80% nicht stickstoffhaltiger Kalorien aus Fett) würde Tumorzellreplikation im Vergleich zu einer hochdextrosehaltige Ernährung (100% nicht stickstoffhaltiger Kalorien aus Dextrose) bei 27 Patienten mit Magen-Darm-Krebs hemmen [ 137]. Diäten wurden bewertet parenteral und Zellproliferation verabreicht mit Thymidin Markierungsindex auf Tumorproben. Nach 14 Tagen, fanden die Autoren einen nicht-signifikanten Trend für beeinträchtigte Proliferation in der fettreichen Gruppe. Ob Ketose mit diesem Regime erreicht wurde, wurde nicht ausgewertet, sondern den Blutzuckerspiegel in beiden Versuchsgruppen vergleichbar waren. Eine aktuelle Pilotstudie demonstriert die Machbarkeit eines niedrigen CHO bis zu einem ketogene Regime für 12 Wochen in sehr fortgeschrittenen ambulanten Krebspatienten durchgeführt. Bemerkenswert ist, wurden schwere Nebenwirkungen nicht beobachtet, fast alle gängigen Blutparameter verbessert und einige Maßnahmen der Lebensqualität für die bessere [138] geändert. Der erste Versuch, Krebspatienten mit einem langfristigen gesteuert KD wurde 1995 von L. Nebeling berichtet für zwei pädiatrischen Patienten mit Astrozytom [139] zu behandeln. Die Ergebnisse dieser beiden Fälle waren sehr ermutigend und die Diät wurde im Detail in einer anderen Publikation [140] beschrieben. Die Implementierung eines KD mit zusätzlichen Kalorienrestriktion in einem weiblichen Patienten mit Glioblastoma multiforme zeigte deutlich, dass diese Intervention der Lage war, das Tumorwachstum zu stoppen [132]. Dies wurde jedoch erreicht, auf Kosten einer dramatischen wiegen Verlust von 20% gegenüber der Interventionsperiode, die für die Mehrheit der metastatischen Krebspatienten in einem katabolen Zustand keine Option zu sein. Eine erste klinische Studie, die einen nicht eingeschränkten KD für Patienten mit Glioblastom (ERGO-Studie, NHI anzumeldende Nummer lt;"Art":"klinische Studie"."attrs": Lt;"Text":"NCT00575146"."term_id":"NCT00575146"gt; gt; NCT00575146), die auf der 2010 ASCO-Konferenz [141] präsentiert wurde, zeigte eine gute Durchführbarkeit und schlug vor, eine Anti-Tumor-Aktivität. Das Protokoll eines anderen klinischen interventionellen Studie (RECH Studie, lt;"Art":"klinische Studie"."attrs": Lt;"Text":"NCT00444054"."term_id":"NCT00444054"gt; gt; NCT00444054) Patienten mit metastasiertem Krebs durch eine sehr niedrige CHO Diät Behandlung wurde im Jahr 2008 [142] veröffentlicht, und die vorläufigen Daten aus dieser Studie an der 2011 ASCO-Tagung vorgestellt eine klare Korrelation zwischen Krankheit Stabilität oder partielle Remission und hohe Ketose zeigte, unabhängig von Gewichtsverlust und unbewussten kalorische Restriktion der Patienten [136]. Während eine randomisierte Studie für die Behandlung von Prostatakrebs Patente, die die Atkins-Diät Anwendung ( lt;"Art":"klinische Studie"."attrs": Lt;"Text":"NCT00932672"."term_id":"NCT00932672"gt; gt; NCT00932672) wird derzeit Patienten an der Duke University, ein weiterer Versuch posted an der Datenbank über klinische Versuche (ClinicalTrials.gov) ist noch nicht offen für die Rekrutierung Rekrutierung ( lt;"Art":"klinische Studie"."attrs": Lt;"Text":"NCT01092247"."term_id":"NCT01092247"gt; gt; NCT01092247). Erst vor kurzem zwei Studien der Phase I eine ketogene Diät Anwendung basiert auf Ketocal &# X000ae; 4: 1 begann Rekrutierung an der University of Iowa, bestimmt Prostatakrebspatienten (KETOPAN zu behandeln, lt;"Art":"klinische Studie"."attrs": Lt;"Text":"NCT01419483"."term_id":"NCT01419483"gt; gt; NCT01419483) und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (KETOLUNG, lt;"Art":"klinische Studie"."attrs": Lt;"Text":"NCT01419587"."term_id":"NCT01419587"gt; gt; NCT01419587). So wird in der Zukunft sollten mehrere Daten zur Verfügung stehen, um zu beurteilen, ob diese Art der Ernährung als auch eine unterstützende oder auch therapeutische Behandlungsoption für Krebspatienten nützlich ist.

Gibt es eine Rolle für die Kohlenhydrat Beschränkung bei der Prävention von Krebs?

"Prävention von Krebs" entweder die Inhibierung von Karzinogenese kann verweisen an sich oder — einmal, dass Zellen, die den Übergang zur Bösartigkeit gemacht — die ausreichende Verzögerung des Tumorwachstums, so dass sie unentdeckt und asymptomatisch die Lebensdauer während eines Subjekts bleibt. Es gibt Anzeichen dafür, dass selbst bescheidene CHO Einschränkung durch verschiedene Wege positiv diese beiden Mechanismen beeinflussen können. Der IGF1R-IR-Weg wurde bereits diskutiert: einmal eine potentiell karzinogene somatische Mutation hat, ist die Wahrscheinlichkeit für Karzinogenese einer Zelle aufgetreten ist, die zwischen Apoptose und Malignität Grenze ist, könnte durch ein hohes Maß von Insulin und IGF1 in der Mikroumgebung erhöht werden. Sobald eine Zelle wurde bösartig, hohe Insulin und IGF1 Ebenen könnte die Proliferation und Entwicklung hin zu einem aggressiveren, glycolytic Phänotyp beschleunigen. In Ratten, die mit dem Karzinogen N-methyl-N-nitrosoharnstoff behandelt, es wurde gefunden, daß die CHO-Gehalt der Diät mit einer gleichzeitigen Erhöhung der Protein von 60 E% bis 40 E% Senkung gezeigt postprandialen Insulinspiegel war ausreichend zu senken, sowie verringern Sie die Erscheinungsrate von Tumoren aus (18.2 &# X000b1; 1.3)% / wk (12.9 &# X000b1; 1.4)% / Woche (p &# X0003c; 0,05), jedoch ohne statistisch signifikanten Effekt auf die Tumorlatenz und Gewicht nach 10 wk gemessen [143]. In ähnlicher Weise berichtet eine neue Studie, dass NOP Mäuse, die normalerweise eine 70-80% ige Chance von Brustkrebs im Laufe ihres Lebens durch genetische Mutationen zu entwickeln, tumorfrei zu 1 Jahr alt waren, wenn ihre Kalorien in Form von CHO auf 15% begrenzt waren , während fast die Hälfte derjenigen, auf einem 55% CHO-Diät entwickelt Tumoren [131]. Bemerkenswert ist, nur 3 von 11 Mäusen in der 15% CHO-Gruppe starb mit einem Tumor zu 7 von 10 in der 55% CHO-Gruppe, verglichen mit; nach ihrem Tod war für die niedrige CHO-Gruppe signifikant niedriger Plasmainsulinspiegel gemessen. Diese Ergebnisse unterstützen die epidemiologische [25, 29, 31, 32] und in vitro [81, 144] Erkenntnisse, die hohe CHO Diäten, einschließlich der hohen GI Lebensmittel insbesondere Brusttumorentstehung über die nachhaltige Wirkung von Insulin fördern.

Niedrigere Insulinspiegel erhöhen können weiter die Möglichkeit der intermittierenden Ketose, insbesondere wenn CHO Einschränkung mit Bewegung, Kalorienrestriktion oder intermittierende Fasten kombiniert wird. Seyfried und Shelton [40] wies auf die Möglichkeit von Ketonkörpern in der Krebsprävention durch ihre Fähigkeit zu helfen, die Mitochondrien von Entzündung und ROS zu schützen. Als sättigender als fettarme Ernährung [145, 146], würde eine niedrige CHO Diät machen es leichter Kalorien exzessiven Verbrauch zu vermeiden oder intermittierende Fasten als eine zusätzliche Änderung des Lebensstils [147] zu implementieren.

Vermeidung von chronischen Entzündungen

Ein weiterer potenzieller Vorteil niedriger CHO Diäten liegen könnte in ihrem Einfluss auf entzündliche Prozesse, die in verschiedenen Geweben. Die Entzündung ist eine gut etablierte Fahrer frühen Tumorigenese und begleitet die meisten, wenn nicht alle Krebsarten [148]. Chronische «Schwelbrand» Entzündung kann sowohl Ursache und entwickeln zusammen mit Neoplasie. Es gibt Anzeichen dafür, dass eine chronische Aufnahme von leicht verdaulichen CHOs der Lage, eine solche Entzündungszustand in Leukozyten und Endothelzellen zu fördern [94]. Bei adipösen Personen [149] und gesunden Probanden, die exzentrische körperliches Training unterzog [150] wurde der Entzündungszustand weiter postprandial durch eine hohe CHO Aufnahme vergrößert, aber nicht durch Hoch Fett, wenig CHO Mahlzeiten in der zweiten Studie. Vielleicht noch wichtiger ist, auch moderate CHO Einschränkung wurde, die beide mit einer chronischen Entzündung [151 -157] assoziiert gezeigt, um effektiv mehrere wichtige Marker für Atherosklerose und Diabetes Typ II zielen. Forsythe et al. zeigten, dass mit Dyslipidämie bei übergewichtigen Personen eine sehr niedrige CHO-Diät bei der Verringerung der mehrere Entzündungsmarker [158] eine günstigere Wirkung als eine fettarme Ernährung hatte. In Anbetracht dieser Ergebnisse kann die Hypothese aufgestellt, dass eine Diät mit niedrigem GL wirkt sich positiv auf das Krebsrisiko durch postprandiale Hyperglykämie zu reduzieren und die damit verbundene Entzündungsreaktion.

In diesem Zusammenhang ist es wichtig, dass eine niedrige CHO Diät weitere Möglichkeiten bietet zu beachten Entzündung durch Unterlassung oder Aufnahme bestimmter Lebensmittel zu zielen. Üblicherweise wird CHO Beschränkung nicht nur beschränkt auf die Vermeidung von Zucker und anderen High-GI Lebensmittel, sondern auch zu einer verringerten Aufnahme von Getreide. Getreide kann die Entzündung bei empfindlichen Personen aufgrund ihres Gehalts an Omega-6-Fettsäuren, Lektine und Gluten [159, 160] induzieren. Insbesondere Gluten könnte eine Schlüsselrolle in der Pathogenese von Autoimmun und entzündliche Erkrankungen und einige Krebserkrankungen spielen. Im Dünndarm, Gluten löst die Freisetzung von Zonulin, ein Protein, das die tight junctions zwischen Epithelzellen und somit intestinale, aber auch Blut-Hirn-Schrankenfunktion reguliert. Aktuelle Hinweise darauf, dass Reizüberflutung von Zonulin bei empfindlichen Personen interzelluläre Kommunikation dysregulate könnte tumorigenesis an bestimmten Organ Websites [161] zu fördern.

Altsteinzeit-Typ Diäten, die per Definition Getreideprodukte auszuschließen, wurden mehr glykämische Kontrolle und kardiovaskulären Risikofaktoren wirksam gezeigt zu verbessern, als normalerweise fettarme Ernährung reich an Vollkornprodukte empfohlen [162]. Diese Diäten sind nicht unbedingt sehr niedrige CHO Diäten, sondern konzentrieren sich auf Ersatz High-GI modernen Lebensmittel mit Obst und Gemüse, auf diese Weise die Gesamt GL reduziert. Dies bringt uns zu unserer ersten Wahrnehmung von Krebs als eine Krankheit der Zivilisation zurück, die unter Jäger-Sammler-Gesellschaften selten gewesen ist, bis sie den westlichen Lebensstil angenommen. Obwohl es zu diesem Phänomen beitragen sicherlich viele Faktoren, die in diesem Bericht vorgelegten Hinweise darauf, dass die Reduktion der hohen CHO Aufnahme, die für gewöhnlich Konten &# X0003e; 50 E% in der westlichen Ernährung kann ihre eigene wichtige Rolle in der Krebsprävention und Ergebnis spielen.

Schlussfolgerungen

Wir fassen unsere Erkenntnisse aus der Literatur in Bezug auf die Rolle der Nahrungs CHO Einschränkung bei der Krebsentstehung und Ergebnis.

(I) Die meisten, wenn nicht alle Tumorzellen haben einen hohen Bedarf an Glucose im Vergleich zu benignen Zellen desselben Gewebes und führen Glykolyse sogar in Gegenwart von Sauerstoff (der Warburg-Effekt). Darüber hinaus exprimieren viele Krebszellen Insulin-Rezeptoren (IKR) und zeigen Hyperaktivierung des IGF1 R-IR-Weg. Der Nachweis besteht, dass chronisch erhöhte Blutzucker, Insulin und IGF1 Ebenen tumorigenesis erleichtern und die Ergebnisse bei Krebspatienten verschlechtern.

(Ii) Die Beteiligung der Glukose-Insulin-Achse kann auch die Zuordnung des metabolischen Syndroms mit einem erhöhten Risiko für verschiedene Krebsarten erklären. CHO Beschränkung wurde bereits positive Effekte bei Patienten mit dem metabolischen Syndrom auszuüben gezeigt. Epidemiologische und anthropologischen Studien zeigen, dass Nahrungs CHOs Beschränkung bei der Verringerung des Krebsrisikos von Nutzen sein könnte.

(Iii) Viele Krebspatienten, insbesondere solche mit fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung, zeigen veränderte Ganzkörper-Stoffwechsel durch erhöhte Plasmaspiegel von Entzündungsmolekülen markiert, beeinträchtigte Glykogensynthese, erhöhte Proteolyse und erhöhte Fettverwertung im Muskelgewebe, erhöhte Lipolyse in Fettgewebe Gewebe und erhöht die Gluconeogenese in der Leber. Hohe Fett, wenig CHO Diäten Ziel für diese Stoffwechselveränderungen bei Rechnungslegung. Studien bisher haben gezeigt, dass solche Diäten sicher sind und wahrscheinlich von Vorteil, insbesondere für die fortgeschrittenen Krebspatienten.

(Iv) CHO Einschränkung ahmt die metabolischen Zustand der Kalorienrestriktion oder — bei KDS — Fasten. Die wohltuende Wirkung von Kalorienrestriktion und Fasten auf das Krebsrisiko und Progression sind gut etabliert. CHO Einschränkung eröffnet somit die Möglichkeit, die gleichen zugrunde liegenden Mechanismen, ohne die Nebenwirkungen von Hunger und Gewichtsverlust Ziel.

(V) Einige Laboruntersuchungen zeigen einen direkten Anti-Tumor-Potenzial von Ketonkörpern. In den letzten Jahren in der Tat eine Vielzahl von Maus-Studien erwies sich als Anti-Tumor-Wirkung von KDs für verschiedene Tumorarten und einige Fallberichte und präklinischen Studien erhalten vielversprechende Ergebnisse bei Krebspatienten als auch. Mehrere registrierten klinischen Studien werden den Fall für eine KD als unterstützende therapeutische Option in der Onkologie zu untersuchen.

Abkürzungsverzeichnis

AMPK: protein kinase AMP-activated; CHO: Kohlenhydrat; CT: Computertomographie; E%: Prozentsatz der Energie; FDG: 18 F-Fluor-2-DEOXYD-glucose; GI: glykämischen Index; GL: glykämische Last; HIF-1&# X003b1 ;: Hypoxie-induzierbaren Faktor-1&# X003b1 ;; IGF: Insulin ähnlicher Wachstumsfaktor; IR: Insulin-Rezeptor; KD: ketogene Diät; LCT: langkettigen Triglyceriden; MMP: Matrix-Metalloproteinase; MCT: mittelkettige Triglyceride; mTOR: mammalian target of Rapamycin; PET: Positronen-Emissions-Tomographie; PI13K: Phosphoinositid-3-Kinase; ROS: reaktive Sauerstoffspezies.

Konkurrierende Interessen

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.

Beiträge der Autoren

RJK entwarf das Manuskript, UK Figuren und Teile des Manuskripts verfasst, die beide Autoren das Manuskript fertig gestellt. Alle Autoren haben gelesen und haben das endgültige Manuskript genehmigt.

Danksagungen

Wir sind dankbar, dass die zwei anonymen Gutachtern für ihre Vorschläge, die dieses Papier zu verbessern half. Wir möchten auch Bill Lemke und Sebastian Baier für fruchtbare Diskussionen und Kommentare zu einer früheren Version dieses Artikels danken. UK schätzt ein Forschungsstipendium von der "Deutsche Gesellschaft f&# X000fc; r Ern&# X000e4; hrungsmedizin (DGEM)". Diese Publikation wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) und der Universität von W finanziert&# X000fc; rzburg in das Förderprogramm Open Access Publishing.

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