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Herausgeber's Hinweis: Die Erzählung und schließen Titel in diesem Video Sind in englischer Sprache. Für Untertitel in 13 anderen Sprachen FINDEN Sie in diesem Video auf der Website der Weltgesundheitsorganisation.

Gene Bearbeiten von CCR5 in autologe CD4-T-Zellen von Menschen mit HIV infiziert

Pablo Tebas, M. D. David Stein, M. D. Winson W. Tang, M. D. Ian Frank, M. D. Shelley Q. Wang, M. D. Gary Lee, Ph.D. S. Kaye Spratt, Ph.D. Richard T. Surosky, Ph.D. Martin A. Giedlin, Ph.D. Geoff Nichol, M. D. Michael C. Holmes, Ph.D. Philip D. Gregory, Ph.D. Dale G. Ando, ​​M. D. Michael Kalos, Ph.D. Ronald G. Collman, M. D. Gwendolyn Binder-Scholl, Ph.D. Gabriela Plesa, M. D. Ph.D. Wei-Ting Hwang, Ph.D. Bruce L. Levine, Ph.D. und Carl H. Juni M. D.

N Engl J Med 2014; 370: 901-910 6. März 2014 DOI: 10,1056 / NEJMoa1300662

Kommentare offen bis 12, März 2014

Hintergrund

CCR5 ist der Haupt Korezeptor für den Menschlichen Immundefizienz-Virus (HIV). Wir untersuchten, ob ortsspezifischen Modifizierung des Gens ( «gene editing») — in diesem Fall sterben Infusions autologer CD4-T-Zellen, in Denen sterben CCR5 Gen Würde permanent dysfunktionalen Durch Eine Zinkfinger-Nuclease (ZFN) gemacht — ist sicher.

Methoden

Wir nahmen 12 Patienten in Einer offenen, nicht-randomisierte, Unkontrollierte Studie Einer Einzeldosis von ZFN-Modifizierte autologe CD4-T-Zellen. Die Patienten Hatten chronic aviremic HIV-Infektion, während sie hochaktive antiretrovirale Therapie erhalten. Sechs von them unterzog Sich Einer Unterbrechung in antiretroviraler treatment von 4 Wochen nach der Infusion von 10 Milliarden autologe CD4-T-Zellen, 11 bis 28% Davon Genetisch mit der ZFN Verändert gerechnet wurden. Der Primäre Endpunkt Krieg sterben Sicherheit, Wie Durch behandlungsbedingten unerwünschten EREIGNISSE bewertet. Sekundäre Endpunkte Waren sterben Massnahmen der Immunrekonstitution und HIV-Resistenz.

ergebnisse

Ein schwerwiegendes unerwünschtes EREIGNIS Wurde mit der Infusion der ZFN-Modifizierte autologe CD4-T-Zellen assoziiert zu Einer und Wurde Transfusionsreaktion zugeschrieben Wird. Die mediane CD4 T-Zellzahl Betrug 1517 pro Kubikmillimeter in Woche 1, Eine signifikante erhöhung der Vorinfusion Zahl von 448 pro Kubikmillimeter (PLT; 0.001). Die mittlere KONZENTRATION von CCR5 -modifizierten CD4-T-Zellen nach 1 Woche Betrug 250 Zellen Kubikmillimeter Pro. Dies stellte 8,8% der zirkulierenden peripheren Blut-mononuklearen Zellen und 13,9% der CD4-T-Zellen zirkulieren. Modifizierten Zellen had Eine Geschätzte mittlere Halbwertszeit von 48 Wochen. Während Einer Unterbrechung der treatment und der daraus resultierenden Virämie, den Rückgang der zirkulierenden CCR5 -modifizierten Zellen (-1,81 Zellen pro Tag) war deutlich Weniger als der Rückgang der nicht-modifizierten Zellen (-7,25 Zellen pro Tag) (P = 0,02). HIV-RNA Wurde nicht nachweisbar in Einer von vier Patienten, sterben ausgewertet Werden konnten. Der Blutspiegel von HIV-DNA verringert bei den Meisten Patienten.

Schlussfolgerungen

CCR5 -Modifizierte autologe CD4 T-Zell-Infusionen Sind Innerhalb der Grenzen of this Studie sicher. (Gefördert durch das Nationale Institut für Allergie und Infektionskrankheiten und andere ;. ClinicalTrials.gov Nummer NCT00842634)

Artikel tätigkeit

Die möglichkeit, ortsspezifische Modifikationen ein (oder «Bearbeiten»), das menschliche Genom zu machen Hat sich seit der anerkennung des Gens als Grundeinheit der Vererbung ein Ziel in der Medizin gewesen. 1,2 Die Herausforderung der Genom Bearbeitung ist fähigkeit sterben, Eine einzige Doppelstrangbruch An einem bestimmten Punkt in DM DNA-Molekül zu erzeugen. Zahlreiche Mittel, einschließlich Meganukleasen, Oligonukleotids, sterben DNA-Triplexe Bilden und Peptidnukleinsäuren, getestet und gerechnet wurden gezeigt Durch Ineffizienz Begrenzt. 3-5 Eine andere Klasse von Reagenzien gerechnet wurden Zinkfinger-Nucleasen (ZFNs) sterben, für sterben Genom Bearbeitung vielseitig erwiesen, sterben und verwendung von ZFNs ist nun gut in Einer Anzahl von Modellorganismen etabliert und in Menschlichen Zellen. 6,7

ZFNs Sind gut für sterben Genomtechnik geeignet, Weil sie DNA-Erkennungsspezifität des Zinkfingerproteine ​​(ZFP) mit der robusten sterben, Aber zurückgehalten Enzymatische aktivität der Spaltdomäne des Restriktionsenzyms kombinieren Fok I (a-Nuklease). 6,7 ZFPs, DNA-Bindungsspezifität liefern, Enthalten Eine Tandem-anordnung von Cys sterben2 Wade2 Zinkfinger, Erkennt Jeder ETWA 3 Basenpaare der DNA. 8 Zum Vergleich: die Bakterielle Typ IIS-Restriktionsendonuclease, Fok I, hat keine Spezifität Sequenz und Durcheinander dimerisieren sterben DNA zu schneiden. 9 Nach der ZFN-vermittelte Doppelstrang geschnitten, sterben DNA Kann Entweder Durch Homologe Rekombination oder nicht-Homologe Ende beitritt repariert Werden. Die Homologe Rekombination repariert sterben Pause, während sterben ursprüngliche DNA-Sequenz zu erhalten. Jedoch Sind this Zellen empfänglicher Durch ZFNs zu Nachschneiden. Im gegensatz dazu verbinden nicht-Homologe Ende in zufälliger Insertion oder Deletion von Nukleotiden an der Bruchstelle Führen Kann, war zu Einer dauerhaften Zerstörung der primären DNA-Sequenz. DAHER Kann beitritt nicht-Homologe Ende Ausgenutzt Werden, um ein bestimmtes Gen zu mutieren, um seine Funktionelle Knockout Führt. 6,7

Das Design-Eines ZFN Paar bestehend aus Zwei 4-Finger-Proteine, sterben im Menschlichen Chemokin (C-C-Motiv) -Rezeptor-5-Gens An eine Zielstelle binden (CCR5 ) Wurde BEREITS berichtet. 10 In präklinischen Tests, CCR5 -modifizierten CD4-T-Zellen expandiert und funktioniert normalerweise als Reaktion auf Mitogen, geschützt gerechnet wurden aus Human Immunodeficiency Virus (HIV) Infektion und HIV-RNA-Spiegel in Einems humanisierten Maus-Modell (unter Einbeziehung Xenotransplantation) von HIV-Infektion verringert. 10

Wir haben für Sie CCR5, sterben kodiert für ein Corezeptor für HIV-Eintrag, 11,12 aus mehreren Grunden. Zunächst Schien Waden Störung wahrscheinlich das Überleben von CD4-T-Zellen zu erhöhen; Personen, sterben homozygot für Eine 32-bp-Deletion (delta32 / delta32) in CCR5 Sind HIV-Infektion resistent. 13 In-vitro-CD4-T-Zellen, sterben aus solchen Personen sind auf Eine Infektion mit CCR5-mit HIV-Stämme sehr resistent, war sterben herrschenden Stämme in vivo Sind. 14 Personen daruber Hinaus, sterben heterozygot für CCR5 delta32 und Haben EINEN langsameren Fortschreiten der erworbenen Immunschwäche-Syndrom, sterben HIV-Infektion HABEN. Wirksamkeit der Blockierung oder Hemmung der CCR5 mit der verwendung von 15,16 Weiterhin sterben niedermolekularen Inhibitoren Wurde beim Menschen gezeigt. 17 Schließlich Eine Person, sterben allogene Transplantation mit Progenitorzellen homozygot für sterben unterzog CCR5 -delta32 Löschen Hut Eine antivirale Therapie Amt für mehr als 4 Jahre, nicht mit Einer nachweisbaren HIV-RNA und provirale DNA im Blut, Knochenmark und Rektumschleimhaut Blieb aus. 18,19 Obwohl der Mechanismus für sterben scheinbare Heilung Verantwortlich Mit diesem Elle Verfahren Verbunden bleibt festgelegt Werden, erworben CCR5-Mangel is a möglichkeit. Hier 20 berichten wir sterben partielle Induktions von erworbenen genetischen Resistenz gegen HIV-Infektion nach gezielten Genin (das heißt Infusion von autologer CD4-T-Zellen modifiziert sterben, um bei CCR5 Durch Eine ZFN).

Methoden

Wir nahmen 12 Patienten in Zwei Fallserien (Kohorte 1 und Kohorte 2), sterben Jeweils Mit 6 Patienten (Tabelle 1 Tabelle 1 Patientendaten und Zellfertigung.). Die Patienten Hatten chronic aviremic HIV-Infektion, während sie hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) zu EMPFANGEN. Patienten mit gerechnet wurden SB-728-T (Sangamo BioSciences) infundiert, bestehend aus autologer CD4 angereicherte T-Zellen, eine Düse modifiziert gerechnet wurden sterben, CCR5 Genort von ZFNs. Die Prüfpräparate ZFN Würde von Sangamo BioSciences gespendet sterben keine Rolle in Jedem Aspekt des Studiendesigns had, das Schreiben des Manuskripts, oder Die Entscheidung, das Manuskript zur Publikation einzureichen; sterben ZFN-modifizierten Zellen gerechnet wurden an der University of Pennsylvania, Hergestellt. Das primare Ziel der war es Studie, Sicherheit und Nebenwirkungsprofil Einer Einzeldosis von autologem CD4-T-Zellen sterben angereichert zu beurteilen, modifiziert, um bei CCR5 von ZFNs. Sekundäre Ziele Waren sterben beurteilung der anstieg der CD4-T-Zellzahl, Persistenz der modifizierten Zellen, Homing Schleimhaut gut, sterben und Auswirkungen auf Viruslast sterben. Details einer Kontroll Kohorte Sind in Tabelle S3 in der Ergänzungs Anhang Erläutert mitgeführten. zur verfügung with the Vollständigen Text of this article bei NEJM.org. Einzelheiten zu den Methoden und der Statistischen Analyse Sind in der Ergänzungs Anhang. Alle Patienten Bereitgestellt informierte Zustimmung geschrieben. Alle Autoren bürgen für Richtigkeit und Vollständigkeit der Daten und Treue der Studie zu Protokoll sterben sterben.

ergebnisse

Nebenwirkungen

Ein schwerwiegendes unerwünschtes EREIGNIS trat bei Einem einzigen Patienten aus Kohorte 2. Fieber, Schüttelfrost, Gelenkschmerzen, und zurück in den Patienten Entwickelt Schmerz und gefällte EINEN Besuch in der Notaufnahme Innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion der Studienmedikation. Wir schrieben sterben symptome Auf eine Transfusionsreaktion Auf die Studie Drogen (siehe Ergänzungs Anhang für weitere Details).

Änderungen in der zirkulierenden Lymphozyten

Die mittlere Gesamtlymphozytenzahl Innerhalb des vaskulären Kompartiment Deutlich in den 12 Patienten Stiegen von 1,27 × 10 3 pro Kubikmillimeter an der Basislinie bis 2,33 × 10 3 pro Kubikmillimeter 1 Woche nach der Infusion von SB-728-T (P = 0.002 mit benutzung Eines Zeichens Test) (Abbildung 1A Abbildung 1 Lymphocyte Werte sterben.). Anschließend zählt der Median zirkulierende Lymphozyten sank progressiv bis 1,70 × 10 3 pro Kubikmillimeter bis 6 Wochen und Krieg stabil, DANACH (1,60 × 10 3 1,73 × 10 3 und 1,78 × 10 3 pro Kubikmillimeter bei 12, 24 und 36 Wochen, jeweils). Der anstieg der CD8 T-Zellzahlen Moderat Krieg, Mit Einem Median von 435 pro Kubikmillimeter zu Beginn der Studie als Mit 582 pro Kubikmillimeter in Woche verglichen 1. Zum Vergleich: Die CD4-T-Zellzahlen bei Diesen Patienten Deutlich erhöht, von Einem Median von 448 pro Kubikmillimeter zu Beginn der Studie bis 1517 pro Kubikmillimeter in Woche 1 (PLT; 0.001 mit der verwendung Eines Zeichens Test) (1A und Abb S1 in der Ergänzungs Anhang ..). Alle Patienten Hatten CD4 T-Zellzahl nach der Infusion (Abb. 1B und Tabellen S1 und S2 in der Ergänzungs Anhang) erhöht, Aber wir beobachteten Heterogenität Zwischen den Teilnehmern in Beiden Kohorten, Wobei sterben Meisten der Zunahme der CD4-T-Zellzahl, abgeleitet von 7 Teilnehmer, sterben EINEN erheblichen anstieg der CD4-T-Zellzahlen had. Median Veränderungen in CD4 T-Zellen von der Basislinie Zählen, entsprechend Kohorte Sind in 1B gezeigt. Wir Eine mittlere Beobachtet (± SD) anstieg von 1201 ± 1350 Zellen pro Kubikmillimeter in Woche 1, schrittweise zu Einer medianen sank von 615 Zellen pro Kubikmillimeter Am Ende der 36 Wochen, Aber oberhalb des Basisniveaus blieben von 256 Zellen pro Kubikmillimeter (1B sterben. und Abb. S1 in der Ergänzungs Anhang). Der mittlere anstieg der CD4-T-Zellzahl in Woche 1 Krieg 1765 ± 1138 pro Kubikmillimeter in Teilnehmer mit ausreichend CD4 T-Zell-Regeneration nach HAART (manchmal als Immun-Responder bezeichnet, Definiert als solche mit CD4-T-Zellzahlen gt; 450 pro Kubikmillimeter beim Screening, mit Einer dokumentierten Nadir von nicht Weniger als 300 pro Kubikmillimeter) und 637 ± 1638 pro Kubikmillimeter in Teilnehmer mit unzureichender CD4 T-Zell-Regeneration nach HAART (manchmal bezeichnet als Immun Non-Responder, Definiert als diejenigen mit CD4 T-Zellzahlen persistent Zwischen 200 pro Kubikmillimeter und 500 pro Kubikmillimeter beim Screening trotz ≥2 jAHREN HAART), Aber Unterschied Zwischen den Beiden Gruppen nicht merkbar Krieg (P = 0,75 Durch den Mann-Whitney-Test) der. Die Feststellung, im Einklang mit Diesen Beobachtungen Krieg, that the mittlere Verhaltnis von CD4-T-Zellen zu CD8-T-Zellen mehr als verdoppelt, von 0,99 zu Beginn der Studie auf 2,62 in Woche 1 (1C); das mittlere Verhaltnis sank auf 1,14 bis Woche 36.

Verpflanzung von CCR5 -Modifizierte CD4-T-Zellen

CCR5 -modifizierten CD4-T-Zellen nach der Infusion Verfolgt wegen der Schaffung Eines Fünf-Nukleotid (Pentamer) Duplikation, sterben in aufgetreten ETWA 25% der modifizierten Zellen Werden Könnte. DAHER 10, Druck Gesamtzahl der Gen-modifizierten Zellen Wird Durch multiplizieren der Anzahl von Zellen with the Pentamer Duplizierung von vier (siehe Anhang Ergänzungs) berechnet. Nach Infusion beobachteten wir Eine Zunahme in der Anzahl der CCR5 -modifizierten zirkulierender CD4-T-Zellen (2A 2 CCR5 -Modifizierte CD4-T-Zellen, sterben in der Zirkulation und Schleimhautgewebe. ) In Woche 1 (Bereich unter den 12 Patienten Beobachtet, 30-1106 Zellen pro Kubikmillimeter mit Spitzenwerten). Die mittlere KONZENTRATION von CCR5 -modifizierten CD4-T-Zellen nach 1 Woche Betrug 250 Zellen Kubikmillimeter Pro. Dies stellte EINEN Medianwert von 8,8% der peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) und 13,9% der CD4-T-Zellen in DM vaskulären Kompartiment (Abb. S2 in der Ergänzungs Anhang). Die Anzahl der CCR5 -modifizierten CD4-T-Zellen in den Kreislauf stellte EINEN ähnlichen percentage der zirkulierenden CD4-T-Zellen und PBMCs in den Teilnehmern mit und in solche ohne ausreichende CD4-T-Zellen-Wiederherstellung nach HAART (Abb. S2 in der Ergänzungs Anhang). Die Zeit bis zum Spitzenpegel (bekannt als Tmax ) Von Gen-modifiziert nach 3 bis 14 Tage reichten Zellen (Median, 7). Die Anzahl der Gen-veränderten Zellen im Gefäßraum Moderat zurückgegangen, mit Einem geschätzten Mittleren Halbwertszeit von 48 Wochen bei Einems medianen Follow-up von 64 Wochen (Bereich 24 bis 142). Die Gen-modifizierten T-Zellen konnten während der Langzeit-Follow-up-Studie sterben längste Aktualität 42 Monate in der Ersten Patienten, zu welchem ​​zeitpunkt geprüft zu allen Messzeitpunkten bei allen Patienten Nachgewiesen Werden CCR5 -modifizierten CD4 T-Zellen gerechnet wurden in Einer KONZENTRATION von 13 Zellen pro Kubikmillimeter anwesend, sterben 0,6% des zirkulierenden PBMCs und 1,7% der CD4-T-Zellen zirkulierende sind.

Händel CCR5 -Modifizierte CD4-T-Zellen zu Rektumschleimhaut

Bei Menschen sterben Enthält vaskuläre Kompartiment 1 bis 2% der Masse T-Zelle, Schleimhautgewebe der grösste lymphoiden Reservoir Sind, mindestens 50% der Masse T-Zelle Enthält wohingegen sterben. 21 In of this Studie, CCR5 -modifizierten CD4-T-Zellen gerechnet wurden in allen rektalen Biopsieproben Nachgewiesen. Ein Patient in Kohorte 1 sank geplanten sterben Biopsien zu unterziehen; sterben restlichen 11 Teilnehmer unterzog Biopsien auf Zwei oder mehr Gelegenheiten. Insgesamt 30 von 33 Linien Biopsien gerechnet wurden durchgeführt. Gen-modifizierten Zellen bildeten EINEN Medianwert von 0,8% des rektalen mononukleären Zellen am Tag 21 und variierte von 0,4% bis 0,2% DANACH (2B).

Die treatment Unterbrechung

Die Teilnehmer in Kohorte 1 unterzog Sich Einer 12-wöchigen Unterbrechung in treatment sterben 4 Wochen nach der SB-728-T Infusion begann. Viruslast, gemessen Durch HIV-RNA, lag unter der Nachweisgrenze in allen SECHS Patienten zu Beginn der treatment unterbrochen. Viruslast Wurde in vier der Sechs Patienten (66,7%) 2 bis 4 Wochen nach beendigung der HAART und erreichte bei 6 bis 8 Wochen nachweisbar. Die Unterbrechung der treatment vorzeitig beendet Wurde, nach 8 Wochen, in 204 Patienten und Patienten 251 (3A Abbildung 3 Veränderungen in Virämie während Therapiepausen.). Im Patienten 204 Wurde HAART wieder eingeleitet, Weil von drei Aufeinander following HIV-RNA-Werte von mehr als 100.000 Kopien pro Milliliter, Die Eine prospektiv definierte Stoppregel Krieg. Im Patienten 251 Wurde neu begonnen HAART, Weil der Primäre Anbieter des Patienten über die rasche Zunahme der Viruslast betroffen war. Vier Patienten In den, sterben sterben 12-wöchige Behandlungsunterbrechung abgeschlossen ist, verringert sterben Viruslast während der Unterbrechung Durch EINEN Durchschnitt von 1,2 log10 (Bereich 0,5 bis 2,1) Von dem Spitzenwert während der Abwesenheit von HAART (P = 0,07). Patient 205, der Eine Vorbehandlung viralen Sollwert von 165.000 Kopien pro Milliliter Hatten und wir später entdeckt heterozygot für sterben CCR5 delta32, zeigen in der Viruslast bis 6 Woche der Unterbrechung der treatment Eine erhöhung nicht, zu welchem ​​zeitpunkt sterben Viruslast bei 6247 Kopien pro Milliliter erreichte EINEN Wert Unter dem Sollwert. Die Viruslast bei Diesen Patienten sank DANACH und unter der Nachweisgrenze vor erneuter anwendung von HAART hinken.

In Kohorte 1 Zählen sterben mittlere zirkulierender CD4-T-Zellen dem Jahr 1849 pro Kubikmillimeter (Bereich 720-2881) Geändert zu Beginn der treatment Unterbrechung bis 1711 pro Kubikmillimeter (Bereich 719-2341) zu Beginn der Virämie (nach 2 Wochen der Behandlungsunterbrechung aus ) (P = 0,38). Relativ zum Beginn der Unterbrechung, in Woche 4, Fortsetzung der medianen CD4 T-Zellzahl pro Kubikmillimeter Auf dem Höhepunkt der Virämie bis 1095 zu sinken, in Woche 10 (p = 0,06) (Figur 3B). Am Ende der 12-wöchigen Behandlungsunterbrechung war das mittlere CD4-T-Zellzahl 872 pro Kubikmillimeter; sterben mittlere Abnahme vom Beginn der Unterbrechung Krieg 237 ± 315 Zellen pro Kubikmillimeter (P = 0,69). Ähnlich ist sterben mittlere Anzahl zirkulierender CCR5 -modifizierten CD4-T-Zellen verringerte Sich von 259 pro Kubikmillimeter zu Beginn der Unterbrechung der treatment bis 126 pro Kubikmillimeter Am Ende der Unterbrechung der treatment (p = 0,03), mit Einer medianen Abnahme von 126 ± 76 Zellen Kubikmillimeter Pro. Gleichzeitig mit der HIV-Replikation, sterben mittlere CD8 T-Zellzahl, sterben zu Beginn der Behandlungsunterbrechung 605 pro Kubikmillimeter gewesen war, erreichte bei 845 pro Kubikmillimeter am Ende der Behandlungsunterbrechung, in Woche 16 (p = 0,69).

DANACH mit der Wiederaufnahme der antiretroviralen treatment, verringerte Sich mittlere CD8 T-Zellzahl zu Vorbehandlung-Unterbrechung Ebenen in Woche 24 und der Median der CD4-T-Zellen schrittweise bis 1007 bis zum Ende des 36- pro Kubikmillimeter erhöht Zählung wöchigen Studie sterben. Die Kinetik der Rückgang der CCR5 -CD4-T-Zellen modifiziert und in nicht modifizierten CD4-T-Zellen unterscheiden can (4A Abbildung 4 CCR5 -Modifizierte CD4-T-Zellen während Therapiepausen. ). Mit der verwendung von gemischten Quantilsregression, sterben Rate der Abnahme während der Unterbrechung der treatment Krieg merkbar Höher für mittlere unmodifizierten CD4-T-Zellen (-7,25 Zellen pro Tag, 95% Konfidenzintervall [CI] sterben, -12,14 bis — 2,94) als für sterben CCR5 -modifizierten CD4-T-Zellen (-1,81 Zellen pro Tag; 95% CI, -3,08 bis -0,46) (P = 0,02). Allerdings hat der Unterschied in der Abnahme für sterben mittlere Zellzahl Gesetz über die Zeit bedeutung nicht Motivation und andere Mentalität,, ideal mit Hilfe Eines linearen Mixed-Effects-Modell (P = 0,08) verglichen gerechnet wurden.

Um sterben Sicherheit der Infusionen und Behandlungsunterbrechung bewerten, Haben wir ermittelt, HIV-DNA in der Patienten-PBMCs Durch Tröpfchen digitalen Polymerase-Kettenreaktion (PCR) -Assay, sterben um EINEN Faktor von ETWA 100 empfindlicher ist als Sind herkömmliche Assays. 22 Trotz Einer ungefähren 3-log10 Erhöhung der Mittleren HIV-RNA-Kopienzahl im Plasma, Hut sterben HIV-DNA-Ebene nicht bei five Patienten während Einer Therapiepause zu ÄNDERN, Wurde bei Einems Patienten während der Unterbrechung der treatment Deutlich erhöht, und kehrte zum Ausgangswert in allen SECHS Patienten nach der antiretrovirale treatment (Abb. S3 in der Ergänzungs Anhang) Wiederaufnahme der.

Wir untersucht Auch sterben Anzahl von Kopien Gag, ein Gen kodiert HIV-DNA in DM peripheren Blut von Teilnehmern in Kohorte 2 (Abb. S4 in der Ergänzungs Anhang) Durch. Das Gag Niveaus verringert in vier Patienten blieben in Einem Patienten stabil ist, und der Unterhalb Nachweisgrenze in Einems Patienten Waren. Unter verwendung des same Tests beurteilten wir sterben Rate der HIV-DNA-Zerfall in Einer Reihe von aviremic Patienten (dh diejenigen mit Einems nicht nachweisbaren Niveau von HIV-RNA [lt; 75 Kopien pro Milliliter] nach ultrasensitiver PCR-Test), sterben nicht erhalten SB- 728 T-Zell-Infusionen (Tabelle S3 in der Ergänzungs Anhang). Die Demographie of this Patienten Sind ähnlich Denen in Kohorten 1 und 2. Die Raten der HIV-DNA Rückgang der gleichzeitige Kontrolle Kohorte Sind in Abb. S5 und S6 in der Ergänzungs Anhang. Ein Vergleich der Mittleren und Mittleren Veränderungen in Gag Kopien zeigt eine that sterben Rate der HIV-DNA in der Rückgang Kohorte 2 Patienten, Wie in der aviremic Steuer Kohorte, obwohl der Unterschied in den Steigungen nicht merkbar Krieg ETWA 10 mal so schnell ist (P = 0,65) (Tabelle S4 in der Ergänzungs Anhang).

Diskussion

In of this Studie untersuchten wir sterben Sicherheit und Durchführbarkeit der genetischen Resistenz gegen HIV-Infektion in Einems Versuch gewonnen induzieren der Bekannten vererbten Widerstand von Personen mit den angezeigten nachzuahmen CCR5 -delta32 Mutation. Die 13,15,16 Infusion von autologer CD4-T-Zellen, in Denen der CCR5 Rezeptor-Durch ZFNs Dysfunktional gemacht Worden Krieg Targeting CCR5 im Allgemeinen sicher Krieg, obwohl kleine Kohorte Größen in der Studie null sterben Verallgemeinerungs of this Schlussfolgerung machen sterben. Die Gen-veränderten Zellen leicht engrafted und Blieb nach adoptiven Übertragung. Mögliche vorteilhafte Effekte im zusammenhang Mit der Infusion von SB-728-T Enthalten erhöhte Mengen eine CD4-T-Zellen. Die beobachtete relativ Überlebensvorteil der genmodifizierten Zellen während der Unterbrechung der treatment LEGT nahe that Genom Schnitt an der CCR5 Locus verleiht EINEN selektiven VORTEIL CD4-T-Zellen in Patienten mit HIV infiziert.

Die langfristige Nachhaltigkeit der CCR5 -modifizierten CD4-T-Zellen LEGT nahe, sterben Dass Zellen als Plan Ergebnis nicht gerendert Immunogen Waren aus CCR5 Störung. Immun-Mangel IST unwahrscheinlich, Dass der Mangel eine Ablehnung der zu erklären CCR5 -Zellen Verändert, da Frühere Studien, sterben Gen-modifizierten T-Zellen mit Immunogen virale vektoren Entwickelt, gezeigt HABEN, can schnell Durch immunvermittelte Räumungs bei Patienten mit Spätstadium der HIV beseitigt Werden. 23 Auch Wenn Die Persistenz von CCR5 -Wie Durch Die KONZENTRATION im Blut gemessen veränderten Zellen ist ähnlich in den Beiden Kohorten der Anteil der CCR5 -modifizierten CD4-T-Zellen zu sein Scheint stabiler als sterben KONZENTRATION von nicht-modifizierten CD4-T-Zellen im Blut tut, war darauf hindeutet, Unterschiedliche Sätze von Zelltod oder Händel Extravasalraum. Der Rückgang der CCR5 -modifizierten CD4-T-Zellen in der PBMC Kompartiment Kann reflektieren, zumindest Teilweise, den Austritt aus dem vaskulären Kompartiment und Akkumulation in der Schleimhaut-Immunsystem. Da das vaskuläre Kompartiment nur 1 bis 2% der Masse T-Zelle Enthält, ist es Möglich, that der Gesamtkörpergehalt von CCR5 -modifizierten Zellen Wird Durch Die zahlungen im Blut Raum, Da das Vorhandensein von unterschätzt CCR5 -modifizierten Zellen in der rektalen Schleimhaut und der Größe der mukosalen Immunkomponente. 21

Die Studienteilnehmer mit der längsten Verzögerung bei der viralen recrudescence Wurde später for the zu sein heterozygot entdeckt CCR5 Streichung. Vorläufige Untersuchungen legen nahe, Dass der Grad der Störung des biallelischen CCR5 Kann Mit der Kontrolle der Viruslast (Abb. S7 in der Ergänzungs Anhang) korrelieren. Erfolgreiche klinische anwendung Wird höchstwahrscheinlich hängen von biallelic Knockout bei Personen, Die zwei Haben nicht-Mutierte CCR5 Allels.

Wir haben die synthetischen Prinzipien der Biologie 24 with the Ziel der Schaffung Eines Immunsystems angewendet, sterben auf HIV-Infektion resistent ist. Unsere Strategie ist es, das Immunsystem Mit CCR5-defizienten Zentralen Gedächtnis-T-Lymphozyten Durch Infusion von SB-728-T wieder zu bevölkern. Alternative Ansätze, sterben viel versprechend Sind, umfassen Infusionen von autologem CCR5 -hämatopoetischen Stammzellen modifiziert, 25 Stammzelltransplantation Elle Verfahren und sterben verwendung von CCR5-Ribozym und Spezifische kurze Haarnadel-RNA. 26-28 Wir gehen Davon aus that Unsere Strategie den Beitrag der erworbenen CCR5-Mangel auf sterben antivirale WIRKUNG aufzuklären, sterben zur funktionellen Ausrottung von HIV führte nach CCR5 -delta32 Stammzelltransplantation. 18,19

Unsere Studie Unterstützt Machbarkeit von gezielten Genoms Bearbeitung Eines Krankheitsresistenz-Allels einzuführen sterben. Zukünftige Studien darauf gerichtet, sterben Verpflanzung of this genmodifizierten Zellen zu erhöhen Sind gerechtfertigt.

Unterstützt Teilweise Durch EINEN Zuschuss aus dem Nationalen Institut für Allergien und Infektionskrankheiten (U19 AI066290), das Penn Center für AIDS-Forschung (P30 AIO45008), der Penn Clinical Trials Unit (AIO69534) und Sangamo BioSciences.

Offenlegung Formen von den Autoren zur verfügung Gestellt Sind with the Vollständigen Text of this article bei NEJM.org.

Wir danken Don Siegel, Abteilung für Transfusionsmedizin und therapeutische Pathologie, Institut für Pathologie und Labormedizin, und sterben Krankenschwestern der Apherese-Einheit; Larisa Zifchak, Joe Quinn Bernstein Nelson, Jenna Lewis, und Angelo Seda, sterben als Forschung Krankenschwestern auf der Studie diente sterben; Farida Shaheen des Zentrums für AIDS-Forschung; Mark Sudell und Adonna Mackley für sterben Datenerfassung; Reddy Malapati für Grafiken; Elizabeth Veloso, Lester Lledo und Anne Chew für sterben Unterstützung in der Klinischen Forschung zu unterstützen; Zhaohui Zheng, Andrea Brennan, Julio Cotte, und sterben Mitglieder des Clinical Cell and Vaccine Produktionsanlage; Ro Kappes und Colleen Stewart Amt für regulatorische Unterstützung und Beratung; James Hoxie, Michael Lederman, Stephen Goff, Paul Johnson, Luis Montaner, Guido Silvestri, und David Weiner für Hilfreiche Diskussionen als Berater; und Programmverantwortlichen für konstruktiven Eingang aus dem Nationalen Institut für Allergien und Infektionskrankheiten.

Informationen zur Quelle

Von der Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia (P. T. I.F. M. K. R.G.C. G.B.-S. G. P. W.-T.H. B.L.L. C.H.J.); Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY (D. S.); und Sangamo BioSciences, Richmond, CA (W.W.T. S.Q.W. G.L. S.K.S. R.T.S. M.A.G. G.N. M.C.H. P.D.G. D.G.A.).

Adresse Nachdruck Anfragen an Dr. Tebas an der Fakultät für Medizin, Abteilung für Infektionskrankheiten, 502 Johnson Pavillon, 3610 Hamilton Walk, Philadelphia, PA, 19104, oder bei pablo.tebas@uphs.upenn.edu; oder Dr. Juni an der Abteilung für Pathologie und Labormedizin, Smilow Zentrum für Translational Research, 3400 Civic Center Blvd. Bldg. 421, 8. Fl. Rm. 123, Philadelphia, PA, 19104-5156, oder bei cjune@exchange.upenn.edu.

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