Humanen Papillomvirus-Impfung …

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Humanen Papillomvirus-Impfung: Empfehlungen des Beratenden Ausschusses für die Immunisierung Practices (ACIP)

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Lauri E. 1 Markowitz

Eileen F. Dunne 1

Harrell W. Chesson 1

C. Robinette Curtis 3

Joseph A. Bocchini, Jr 5

Elizabeth R. Unger 6

1 Division of STD Prevention, Nationales Zentrum für HIV / AIDS, Hepatitis, STD und TB Prävention, CDC

2 Division of Cancer Prevention and Control, National Center for Chronic Disease Prävention und Gesundheitsförderung, CDC

3 Immunization Services Division, National Center for Immunization und Atemwegserkrankungen, CDC

4 Immunization Safety Office, Nationales Zentrum für Schwellen- und Zoonose Infektionskrankheiten, CDC

5 Louisiana State University Health Sciences Center, Shreveport, Louisiana

6 Abteilung für Hoch Consequence Pathogene und Pathologie, Nationales Zentrum für Schwellen- und Zoonose Infektionskrankheiten, CDC

Entsprechende Vorbereiter: Lauri E. Markowitz, MD, National Center for HIV / AIDS, Hepatitis, STD und TB Prävention, CDC. Telefon: 404-639-8359; E-mail: lem2@cdc.gov.

Dieser Bericht fasst die Epidemiologie des humanen Papillomavirus (HPV) und Krankheiten, beschreibt die lizenzierten HPV-Impfstoffe liefert aktualisierte Daten aus klinischen Studien und postlicensure Sicherheitsstudien und erarbeitet Empfehlungen von CDC des Beratenden Ausschusses für die Immunisierung Practices (ACIP) für die Verwendung von HPV-Impfstoffen .

Persistierende Infektion mit onkogenen HPV-Typen können Gebärmutterhalskrebs bei Frauen verursachen sowie andere anogenital und Oropharynxkarzinom bei Frauen und Männern. HPV verursacht auch Genitalwarzen. Zwei HPV-Impfstoffe werden in den Vereinigten Staaten zugelassen. Beide bestehen aus typspezifischen HPV-L1-Protein, das Major Capsid-Protein von HPV. Expression des L1-Proteins unter Verwendung von rekombinanter DNA-Technologie produziert noninfectious virusähnliche Partikel (VLPs). Vierwertigen HPV-Impfstoff (HPV4) enthält vier HPV typspezifischen hergestellt VLPs aus den L1-Proteinen von HPV 6, 11, 16 und 18. Bivalent HPV-Impfstoff (HPV2) zwei HPV typspezifischen hergestellt VLPs aus den L1-Proteinen von HPV 16 und 18. Beide Impfstoffe werden in einer 3-dose Serie verabreicht.

ACIP empfiehlt Routine-Impfung mit HPV4 oder HPV2 für Frauen 11 oder 12 Jahren und mit HPV4 für Männer 11 oder 12 Jahren. Die Impfung ist auch für Frauen empfohlen, 13 bis 26 Jahre und für Männer 13 bis 21 Jahren, die bisher nicht geimpft wurden. Männer im Alter von 22 bis 26 Jahre kann geimpft werden. ACIP empfiehlt die Impfung von Männern, die Sex mit Männern haben und immungeschwächten Personen (einschließlich derjenigen mit einer HIV-Infektion) durch Alter von 26 Jahren, wenn nicht zuvor geimpft.

Als Kompendium aller aktuellen Empfehlungen für die Verwendung von HPV-Impfstoffe, Informationen in diesem Bericht ist für den Einsatz von Ärzten, Impfung Anbieter, die öffentliche Gesundheit Beamten und Impfprogramm Personal als Ressource bestimmt. ACIP Empfehlungen werden in regelmäßigen Abständen überprüft und sind wie angegeben überarbeitet, wenn neue Informationen und Daten zur Verfügung stehen.

Einführung

Genitalen humanen Papillomavirus (HPV) ist die häufigste sexuell Infektion in den Vereinigten Staaten übertragen werden; schätzungsweise 14 Millionen Menschen werden jedes Jahr neu infiziert (1 ). Obwohl die meisten Infektionen keine Symptome verursachen und sind selbstlimitierend, persistierende HPV-Infektion kann Gebärmutterhalskrebs bei Frauen verursachen sowie andere anogenitalen Krebs, Oropharynxkarzinom und Genitalwarzen bei Männern und Frauen.

Mehr als 150 HPV-Typen identifiziert wurden, darunter etwa 40, die den Genitalbereich infizieren (2 ,3 ). Genitalen HPV-Typen werden entsprechend ihrer epidemiologischen Zusammenhang mit Gebärmutterhalskrebs klassifiziert. Hochrisiko-Typen haben das Potenzial, als krebserregend zu wirken. Low-Risikoarten (z Typen 6 und 11) kann dazu führen, gutartig oder minderwertige Zellveränderungen am Gebärmutterhals, Genitalwarzen und rezidivierende Atemwegs Papillomatose (4 ). Hochrisiko-Typen (z-Typen 16 und 18) können minderwertige zervikale Zellanomalien verursachen, hochgradigen zervikalen Zelle Anomalien, die Vorstufen zu Krebs und Krebserkrankungen (5 7 ). Im Wesentlichen sind alle Zervixkarzinome zurechenbaren HPV-Typen mit hohem Risiko (8 ) Und ungefähr 70 der Fälle von Gebärmutterhalskrebs weltweit verursacht werden durch die Typen 16 und 18 (9 ). Zusätzlich zu Gebärmutterhalskrebs, auch HPV-Infektion ist die Ursache für einige andere anogenitalen Krebserkrankungen wie Krebs der Vulva, Vagina, Penis und Anus, sowie Krebs der Mund-Rachenraum (6 ).

Zwei HPV-Impfstoffe, bivalente HPV-Impfstoff (HPV2) und tetravalenten HPV-Impfstoff (HPV4) sind für den Einsatz in den Vereinigten Staaten zugelassen (10 ,11 ). Beide Impfstoffe zum Schutz gegen HPV-Typen 16 und 18, die 70 verursachen von Gebärmutterhalskrebs. HPV-Typ 16 verursacht auch die meisten anderen Krebsarten zuzuschreiben HPV. HPV4 schützt auch gegen die HPV-Typen 6 und 11, die dazu führen, gt; 90 von Genitalwarzen und rezidivierende Atemwegs Papillomatose (4 ). Dieser Bericht fasst die Epidemiologie von HPV und die damit verbundenen Krankheiten, beschreibt die lizenzierten HPV-Impfstoffe liefert aktuelle Informationen über Impfstoffe aus klinischen Studien und postlicensure Sicherheitsstudien und Überwachung, und stellt Empfehlungen von CDC des Beratenden Ausschusses für die Immunisierung Practices (ACIP) für die Verwendung von HPV-Impfstoffen (12 15 ).

Methoden

Der Beratende Ausschuss für Immunization Practices (ACIP) HPV-Impfstoff Arbeitsgruppe * erste im Februar 2004 getroffen zu beginnen Daten in Bezug auf HPV4 zu überprüfen. Seit Februar 2004 hat die Arbeitsgruppe mehrere Telefonkonferenzen und regelmäßige Sitzungen abgehalten veröffentlichte und nicht veröffentlichte Daten aus HPV2 und HPV4 klinischen Studien einschließlich Daten zur Sicherheit, Immunogenität und Wirksamkeit überprüfen (12 15 ). Daten zur Epidemiologie und Naturgeschichte von HPV, Sexualverhalten, Impfstoff Akzeptanz und Wirtschaftlichkeit der HPV-Impfung wurden ebenfalls berücksichtigt. Präsentationen wurden während mehrerer Sitzungen vor ACIP Stimmen ACIP gemacht (16 ). Die erste Abstimmung für den Routineeinsatz von HPV4 bei Frauen wurde im Juni 2006 (Tabelle 1) statt. Die zweite Abstimmung erfolgte im Oktober 2009 nach HPV2 für den Einsatz bei Frauen zugelassen wurde; ACIP aktualisiert, um die Empfehlung zu erklären, dass entweder Impfstoff bei Frauen verwendet werden könnten (13 ). In der gleichen Sitzung, sofern ACIP Führung, die HPV4 zu Männern 9 bis 26 Jahren gegeben werden kann, aber die Impfung von Männern wurde nicht in der Routine Zeitplan enthalten (14 ). Im Oktober 2011 empfahl ACIP Routineimpfung von Männern (15 ). Die Einstufung von Empfehlungen, Bewertung, Entwicklung und Evaluation (GRADE) wurde im Jahr 2011 von ACIP angenommen (14 ) Und die Routine Empfehlung für Männer wurde mit GRADE betrachtet (15 ). Faktoren berücksichtigt in der Empfehlung der Bestimmung für Männer enthalten Nutzen und Schaden, Beweise Art, Werte und Vorlieben, und gesundheitsökonomische Analyse (17 ). Die Arbeitsgruppe setzt die Daten zu prüfen, sobald sie verfügbar werden, und hält alle erforderlichen Änderungen der Politik.

Hintergrund

Biologie und Immunologie von HPV

HPVs sind unbehüllte, doppelsträngige DNA-Viren in der Familie Papillomaviridae. Isolaten von HPV werden als "Arten" in am häufigsten verwendete Nomenklatur, mit International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) schlägt vor, den Einsatz von "Stämme." Die Typen (oder Stämme) sind Nummern zugeordnet, in der Reihenfolge ihrer Entdeckung (2 ). Typen werden auf der Basis der Nucleotidsequenz von spezifischen Regionen des Genoms bezeichnet. Alle HPVs haben einen 8-kb Kreis Genom in einer Kapsidschale eingeschlossen, mit den größeren und kleineren Kapsidproteine ​​L1 und L2. Gereinigtes L1-Protein wird durch Selbstorganisation leeren Schalen zu bilden, die einen Virus ähneln, virusähnlichen Partikeln (VLP) genannt. Zusätzlich zu den Strukturgene (L1 und L2), kodiert das Genom mehrere early genes (E1, E2, E4, E5, E6 und E7), die virale Transkription und Replikation ermöglichen, und die mit dem Wirtsgenom wechselwirken. Immortalisationstransfer und Transformationsfunktionen werden mit den E6 und E7 Gene von Hochrisiko-HPV-Typen zugeordnet sind. E6 und E7-Proteine ​​von Hochrisiko-Typen sind die primären oncoproteins; sie manipulieren Regulazellzyklus, Chromosomenanomalien hervorrufen, und blockieren Apoptose (3 ).

Papillomaviren initiieren Infektion in der Basalschicht des Epithels und viralen Genom-Amplifikation erfolgt unter Verwendung von Zellen, die zelluläre Replikationsmaschinerie in differenzieren. Nach der Infektion Differenzierung epithelialen Zellen, die normalerweise bleiben in einer aktiven Zellzyklus sind nicht teilenden. Dies kann in einem verdickten, manchmal exophytischen, epitheliale Läsion führen. Das Virus wird freigesetzt, wenn Zellen aus dem Epithel exfolieren. Mit neoplastischen Progression, könnte das Virus zu integrieren in die Wirtschromosomen und wenig Virionenproduktion auftreten.

HPV-Infektionen sind weitgehend von der Immunantwort des Wirts abgeschirmt, weil sie auf das Epithel nichtlysierende und beschränkt sind (3 ,18 ). Humoralen und zellulären Immunantworten wurden dokumentiert, aber Korrelate der Immunität ist nicht nachgewiesen (18 ). Serum Antikörper gegen verschiedene virale Produkte nachgewiesen. Die am besten charakterisierte Antikörper sind diejenigen, die gegen konformationelle Epitope des Proteins L1-Kapsid als VLPs zusammengesetzt gerichtet. Nicht alle infizierten Personen entwickeln nachweisbare Antikörper; In einer Studie, 54 69 von Frauen mit einfallendem HPV 6, 16, oder 18 Infektionen hatten typspezifische Antikörper (19 ). Unter neu Männern infiziert, 4 36 entwickelten Typ-spezifischen Antikörpers nach einem der sieben Typen (20 ). Nur 13 entwickelten Antikörper nach der Infektion mit HPV-16.

Labortests für HPV

Da HPV-Infektionen nicht behandelt werden, sind die klinischen Indikationen für HPV-Tests Frauen für HPV-assoziierten Erkrankungen des Gebärmutterhalses in Gefahr zu erkennen und Folgeentscheidungen für die mit Krankheit zu führen. HPV kann nicht direkt aus Patientenproben kultiviert werden, so Tests erfordern Nachweis von HPV genetische Information. Die meisten im Handel erhältlichen Assays erfassen DNA. Weil HPV ist zellassoziiertem werden Zellproben erforderlich. Die Food and Drug Administration (FDA) hat zum Nachweis klinisch signifikante Mengen an einem der 14 Hochrisiko-HPV-Typen klinischen HPV-Tests zugelassen (HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 , 59, 66 und 68) aus Zervixproben (Cervical Cancer Screening sehen). HPV-Tests sind entweder für die Verwendung mit der Papanicolaou (Pap-Test) für Routine-Screening in der Frauen im Alter von gt; 30 Jahre und für bestimmte auffälligen Pap-Test Ergebnisse nach oben. Ein HPV-Test wurde für die primäre Gebärmutterhalskrebs-Screening genehmigt, aber ist nicht Teil der nationalen Empfehlungen (21 ). Es gibt keine anderen zugelassenen Indikationen für die klinische HPV-Tests. HPV-Tests sind nicht für den Einsatz bei Männern und Jugendlichen, für den Nachweis von HPV in Partner oder an anatomischen Stellen andere als die Zervix empfohlen oder genehmigt.

Epidemiologische und Grundlagenforschung Studien über HPV verwenden typischerweise Nukleinsäure-Amplifikationsverfahren, die typspezifischen und in bestimmten Formaten, quantitative Ergebnisse zu erzeugen. Polymerase-Kettenreaktion (PCR) -Assays genetisch konservierten Regionen des L1-Gen-Targeting sollen im wesentlichen alle HPV zu amplifizieren, und Typen werden dann durch typspezifische Hybridisierung bestimmt. Jedoch gibt es eine Vielzahl von HPV-Erkennung und Typisierungsmethoden (22 ).

Obwohl Tests HPV DNA aktuellen HPV-Infektion an spezifischen Stellen erkennen kann HPV Serologie als Maß für die gegenwärtige oder frühere Infektion (oder Impfung) verwendet werden, in Forschungseinrichtungen. Wie bereits erwähnt, ist die Wirtsimmunreaktion auf HPV-Infektion schwach, und nicht alle infizierten Personen nachweisbaren Antikörper entwickeln. Dennoch in ungeimpften Populationen spiegelt die altersspezifischen seroprevalence das Gesamtalter des ersten Belichtung und Seroprävalenzdaten wurden verwendet, um das Alter für die präventive HPV-Impfstoffe gezielt lenken. Serologische Tests wurden in den HPV-Impfstoff klinischen Studien (siehe Bewertung der serologische Antwort auf die Impfung) durchgeführt. Die am häufigsten verwendeten HPV serologischen Assays sind VLP basierenden enzymgebundenen Immunoassays, die ausgelegt sind, Antikörper gegen das L1 virales Protein zu detektieren. Die Art-Spezifität des Tests hängt von der Herstellung von konformationell intakt VLPs in rekombinanten Baculovirus oder andere eukaryotische Expressionssysteme (23 ). Serologische Tests haben keine klinischen Einsatz und sind nur in Forschungseinrichtungen zur Verfügung. Key Laborreagenzien sind nicht standardisiert, und keinen Goldstandard gibt es für einen Schwellenwert für einen positiven Antikörper-Ergebnis zu setzen.

HPV-Prävalenz und Inzidenz

Genitale HPV-Infektion ist weit verbreitet. Insgesamt in den Vereinigten Staaten, schätzungsweise 79 Millionen Menschen infiziert sind, und schätzungsweise 14 Millionen neue HPV-Infektionen treten jedes Jahr bei Personen im Alter von 15 59 Jahre (1 ). Etwa die Hälfte der Neuinfektionen bei Personen im Alter von 15 24 Jahren.

Population-based Prävalenzdaten unter US-Frauen stehen zur Verfügung. Seit 2002 hat sich HPV-Prävalenz von selbst erhobenen zervikovaginalen Tupfer in der National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) bestimmt worden. Während des Jahres 2003 2006 war die Prävalenz von jeglichen HPV-42.5 bei Frauen im Alter von 14 59 Jahre (24 ). Die Prävalenz von HPV war am höchsten bei Personen im Alter von 20 24 Jahre (53,8). In dieser Altersgruppe, die Prävalenz von HPV-Typen 6, 11, 16 oder 18 war 18,5 (25 ). Weitere Informationen über die HPV-Prävalenz bei Frauen und Männern wurde in erster Linie von Klinik-basierte Populationen (z Familienplanung und sexuell übertragbaren Krankheit oder einer Universität Klinik Patienten) erhalten. Diese Bewertungen gefunden Prävalenz von HPV im Bereich von 14 bis 90&# 37 ;, mit ähnlichen Spitzen Prävalenz bei jungen Erwachsenen (26 ,27 ). Obwohl die meisten Informationen über die Epidemiologie HPV aus Studien der zervikalen Infektion bei Frauen abgeleitet ist, gibt es auch Untersuchungen an anogenitalen HPV-Infektion bei Männern (28 ,29 ). Eine Studie unter Männern im Alter von 18 70 Jahre Informationen über sexuell übertragbare Krankheit Tests aus Brasilien sucht, Mexiko und den Vereinigten Staaten bestimmt, dass genitalen HPV-Prävalenz von 52 reichten bis 69 nach Ländern, ohne einheitliches Variation nach Alter (28 ).

Untersuchungen des Vorfalls Infektionen zeigen, dass erste HPV-Infektion sexuell aktiv innerhalb weniger Jahre immer auftritt. In einer prospektiven Studie von Frauen war Universität in den Vereinigten Staaten, die kumulative Wahrscheinlichkeit der Vorfall Infektion Teilnahme 38.9 um 24 Monate nach dem ersten Geschlechtsverkehr (30 ). Von allen HPV-Typen, neue Nachweis von HPV 16 war am höchsten (10,4); neue Nachweis von HPV 18 war 4.1 (30 ). Der Nachweis von HPV-DNA ist der beste Hinweis auf eine Infektion, sondern bietet keine Informationen über Personen, die infiziert wurden, aber die HPV-Infektion gelöscht. Seroprävalenzdaten liefern eine Schätzung der kumulativen Exposition, sondern auch eine zu niedrige Schätzung sein, da nicht alle Personen mit natürlichen HPV-Infektion entwickeln oder nachweisbare Antikörper erhalten. NHANES 2003 2004 Daten zeigen, dass seroprevalence von HPV 6, 11, 16 oder 18 bei den Frauen 42 erreicht nach Alter 30 39 Jahre (31 ). Die kumulative Inzidenz von HPV-Infektion bei Männern ist ebenfalls hoch. In einer prospektiven Studie von Männern Universität in den Vereinigten Staaten, die kumulative Wahrscheinlichkeit der Vorfall Infektion bei 24 Monate nach der Aufnahme in die Studie die Teilnahme war 62,4 (32 ). Im Gegensatz zu den Frauen, für die das Risiko für HPV-Akquisition steigt mit zunehmendem Alter durch den frühen 20er Jahren und nimmt dann ab, Studien, dass Inzidenz bei Männern haben gezeigt, über einen weiten Altersbereich relativ konstant ist (33 ).

Transmission and Natural History

Genitale HPV-Infektion ist in erster Linie durch genitalen Kontakt, in der Regel durch Geschlechtsverkehr übertragen werden, sondern auch durch andere innigen Kontakt (zum Beispiel oral-genitalen oder genitalen genitalen) (30,34 37 ). Nonsexual Routen von genitalen HPV-Übertragung sind weniger häufig und können intrapartum Übertragung von der Mutter auf das Kind sind (38 ).

Die meisten Daten über den natürlichen Verlauf von HPV sind aus Studien der zervikalen Infektion erhalten. In nahezu allen Studien von HPV-Prävalenz und Inzidenz, die beständigsten Prädiktoren der Infektion haben Maßnahmen der sexuellen Aktivität gewesen, vor allem die Zahl der Sexualpartner (Lebensdauer und letzten) (39 44 ). Aber auch Personen mit einem Leben Sex-Partner sind mit einem Risiko für eine Infektion. Eine Studie fand heraus, dass die HPV-Prävalenz bei Frauen im Alter von 18 25 Jahren 14.3 für diejenigen mit einem Leben Sex-Partner, 22,3 für die mit zwei Lebensdauer Partnern und 31.5 für solche mit drei oder mehr Lebensdauer Partner (44 ). Weitere Risikofaktoren sind das Sexualverhalten des Partners (30 ) Und Immunstatus (45 ,46 ). Die Übertragung erfolgt sehr häufig zwischen Sex-Partner, und wahrscheinlich häufiger von Frauen zu Männern als von Männern zu Frauen (36 ).

Die meisten HPV-Infektionen sind vorübergehend und asymptomatisch und verursachen keine klinischen Probleme; 70 von Menschen mit neuen werden zervikalen HPV-Infektion die Infektion innerhalb von 1 Jahr zu löschen, und etwa 90 innerhalb von 2 Jahren (39 ,47 49 ). Die mittlere Dauer der Neuinfektionen ist ca. 8 Monate für genitale Infektion sowohl bei Frauen als auch Männer (33 ,39 ,48,50 52 ). Oral HPV-Infektion ist viel seltener als genitale Infektion (53 ), Aber die Zeit der Freigabe erscheint ähnlich zu sein (54 ). Immunsupprimierten Personen, wie sie mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV), haben höhere Raten von HPV Akquisitions- und Fortschreiten zu Krankheit (55 ).

Das Risiko für die Persistenz und Progression von Krebs Vorläuferläsionen variiert von HPV-Typ sowie Wirtsfaktoren. HPV-16 ist wahrscheinlich anhalten und den Fortschritt zu erkranken, als andere Hochrisiko-HPV-Typen (52 ,56 ). Die übliche Zeit zwischen dem anfänglichen HPV-Infektion und die Entwicklung von Gebärmutterhalskrebs ist Jahrzehnte aber schneller Progression aufgetreten. Viele Aspekte der Naturgeschichte von HPV werden kaum verstanden, einschließlich der Rolle und der Dauer der natürlich erworbenen Immunität nach einer HPV-Infektion.

Klinische Folgen einer HPV-Infektion

Cancers Verbunden mit HPV

Persistierende Infektion mit onkogenen HPV-Typen hat eine kausale Rolle in fast allen Zervixkarzinome und in vielen Vulva, vaginal, Penis, anal, und Oropharynxkarzinom (57 ). Auf der Grundlage von Daten aus der Überwachung des National Cancer Institute, Epidemiologie und End Results (SEER) -Programm und Nationales Programm der CDC der Krebsregister (NPCR), die Belastung von HPV-assoziierten Krebserkrankungen in den Vereinigten Staaten wurde geschätzt (58 ).

Da Krebsregister der Regel keine Informationen über HPV erfassen, die Anzahl der HPV-zurechenbare Krebserkrankungen wurde durch Multiplikation der Zahl der Krebserkrankungen an jeder Körperstelle (HPV-assoziierten) um den Prozentsatz zuzuschreiben HPV, basierend auf Genotypisierungsstudien geschätzt (59 64 ). Von 2006 bis 2010 im Durchschnitt 33.160 HPV-assoziierten Krebserkrankungen wurden einschließlich 20.589 in den Vereinigten Staaten diagnostiziert (62) bei Frauen und 12.571 (38) bei den Männern. Ungefähr 26.900 Neuerkrankungen an diesen Körperstellen entfielen auf HPV, einschließlich 17.600 (65) bei Frauen und 9.300 (35) bei den Männern. Cervical und Oropharynxkarzinom waren die am häufigsten mit einem geschätzten 10.400 Fälle von Gebärmutterhalskrebs und 9000 Oropharynxkarzinom (7.200 [80] bei Männern und 1800 [20] bei Frauen). Unter diesen sechs Krebsarten, waren etwa 17.500 entfallen auf HPV16 / 18 (5.900 [34] bei Männern und 11.600 [66] bei Frauen) (Tabelle 2).

Die Daten aus neun Krebsregistern in der SEER-Programm analysiert wurden von 1978 bis 2007 langfristige Trends der invasiven HPV-assoziierten Krebserkrankungen und deren Vorstufen zu erhalten (65 ), Und die Daten von 42 NPCR / SEER Krebsregister, die einen größeren Prozentsatz der US-Bevölkerung wurden analysiert decken Trends von invasiven HPV-assoziierten Krebserkrankungen von 2000 bis 2009 zu erhalten (66 ).

Cervical Präkanzerosen und Krebs

Die einzige HPV-assoziierten Krebs, für die Screening empfohlen wird, ist Gebärmutterhalskrebs (67 ,68 ). Gebärmutterhalskrebs-Screening wird in entsprechenden Einstellungen mit klinischen HPV-Tests auf abgeblättert Zytologie (Pap-Test) auf Basis (Cervical Cancer Screening sehen). Abnormalitäten in Screening entdeckt erfordern Follow-up, und die Diagnose wird auf die Histologie der Gewebeprobe basiert. Terminologie zur histologischen Ergebnisse von Plattenepithelkarzinomen Vorläuferläsionen verändert sich der Klassenstufen 1 3 von zervikale intraepitheliale Neoplasie (CIN) auf die gleiche Terminologie, die für die zytologische Auffälligkeiten verwendet wird: niedriger oder hoher Grad Plattenepithelkarzinom intraepitheliale Läsionen (LSIL und HSIL, beziehungsweise) (69 ). HSIL ist ein Krebs-Vorstufe in Betracht gezogen, dass die Behandlung erfordert, während LSIL löscht der Regel ohne Behandlung. Precursors von Drüsen oder Adenokarzinome sind Adenokarzinom in situ (AIS) bezeichnet. Diese Läsionen erkannt werden weniger leicht durch Pap-Test wegen ihrer endocervical Lage. AIS ist auch eine Krebs-Vorstufe in Betracht gezogen, dass die Behandlung erfordert. Die CIN Terminologie weiterhin weit verbreitet werden und vermittelt das Spektrum der Veränderungen von denen, die deutlich niedriger Qualität (CIN1) zu denen sind, die eindeutig hohe Grad (CIN 3) sind. Die CIN2-Läsionen stellen eine Zwischengruppe, die Läsionen enthält, die entweder in niedriger oder hoher Grad Läsionen gruppiert werden (69 ). Die meisten LSIL, HSIL und AIS-Läsionen sind HPV-assoziierten, aber die Art Verteilung ändert sich mit der Schwere der Anomalie; Hochrisiko-Typen, insbesondere HPV 16, mit der Schwere der Läsion in der Frequenz zu erhöhen. In Metaanalysen war HPV-Prävalenz 12 (HPV 16 Bilanzierung von 20) bei Frauen mit normaler Zytologie, 52 (HPV 16 Bilanzierung von 23) bei Patienten mit zweideutigen Zytologie und 76 und 85&# 37 ;, jeweils in die mit LSIL und HSIL Zytologie. Unter histologischen Proben erhöhte HPV-Prävalenz von 73 unter CIN1 Läsionen bis 93 unter CIN 3 Läsionen (70 ).

Auf der Grundlage einer Kombination von natürlichen Geschichte Studien und HPV molekulare Analysen, im Wesentlichen alle Fälle von Gebärmutterhalskrebs sind gedacht, um HPV zurückzuführen sein (57 ). A 2011 Meta-Analyse von Studien empfindlichen PCR-Verfahren unter Verwendung berichtet HPV-Nachweis in 90 der Zervixkarzinome weltweit (71 ). HPV 16 und 18 waren die gebräuchlichsten Typen, detektiert in ungefähr 70 von Gebärmutterhalskrebs (9 ,71 ). Die Prävalenz von anderen Arten variiert etwas weltweit, aber die nächsten höchstwertigen häufig erkannt Typen wurden HPV 31, 33, 45, 52 und 58. Eine US-Studie zeigt, dass HPV in 91 festgestellt wurde von Gebärmutterhalskrebs (51 HPV 16, 16 HPV 18 und 24 andere onkogene und seltene Arten) (62 ).

Neben Hochrisiko-HPV Persistenz, zusätzliche unabhängige Risikofaktoren für Gebärmutterhalskrebs Präkanzerosen und Krebs gehören Rauchen, Einnahme oraler Kontrazeptiva und höhere Parität (72 74 ). In den Vereinigten Staaten haben Gebärmutterhalskrebs Fälle und Todesfälle verringerte sich im Wesentlichen seit den 1950er Jahren (75 ). Rasse / ethnische und geografische Unterschiede bestehen, sind mit nicht-hispanischen schwarzen und hispanischen Frauen höher Gebärmutterhalskrebs Inzidenz und Mortalität aufweisen; Raten von Gebärmutterhalskrebs sind auch in den südlichen Staaten höher. Die meisten Unterschiede sind gedacht, um zurechenbare Zugang zu beiden Screening auf Differenz und Follow-up nach einer abnormalen Gebärmutterhalskrebs-Screening Ergebnis (76 ).

Vulva und Vagina Präkanzerosen und Krebs

Weltweite Studien Bericht Nachweis von HPV in 85 von Vulva intraepitheliale Neoplasie Grad 2 oder 3 (VIN2 / 3) und 40 invasiver Vulva Krebs (77 ). HPV 16 ist der häufigste Typ detektiert. In den Vereinigten Staaten wurde HPV in 69 nachgewiesen invasiver Vulva Krebs und 97 von VIN3 mit HPV 16 in 49 nachgewiesen von invasiven Karzinomen und 81 von VIN3 (61 ). Seit den 1970er Jahren hat die Häufigkeit von präinvasiven Vulva Krebs in den Vereinigten Staaten mit einer schnelleren Rate erhöht als invasive Vulva Krebs hat (65 ). Die jüngsten Daten zeigen, dass die Preise von invasiven Vulva Krebs sind unter den weißen und schwarzen Frauen zu erhöhen (66 ).

Weltweit, 90 vaginale intraepitheliale Neoplasie Grad 2 oder 3 (VaIN2 / 3) und 70 von invasiven vaginalen Krebsarten wurden HPV-DNA-positiv nachgewiesen werden (77 ). In einer US-Studie, 75 invasiver vaginalen Krebsfälle waren positiv für HPV; HPV 16 war die häufigste Art erfasst (55) (64 ). Die Häufigkeit der vaginalen Krebs hat in den Vereinigten Staaten stabil blieb. Vaginal Krebsraten wurden unter nicht-hispanischen schwarze Frauen höchste; Die jüngsten Daten zeigen, die Rate in dieser Gruppe rückläufig (65 ,66 ).

Anal Präkanzerosen und Krebs

Anal intraepitheliale Neoplasien (AIN) Grad 2/3 wird als Vorstufe des analen Krebs erkannt wird, obwohl die Naturgeschichte dieser Läsionen (das heißt Rate der Progression und Regression) ist weniger klar als für Gebärmutterhalskrebs (51 ). Weltweit, eine Meta-Analyse berichtet HPV in 84 von anal Krebs, aber HPV-Prävalenz höher war in AIN2 / 3 (94) (77 ). In den Vereinigten Staaten, 91 von anal Krebsarten wurden für die HPV-positiv zu sein, mit HPV 16 ist die häufigste Art nachgewiesen werden (77 gefunden) (59 ).

Männer, die Sex mit Männern haben (MSM) und Personen, die HIV-Infektion haben ein höheres Risiko für anale Präkanzerosen und Krebs (29 ,78 ,79 ). Obwohl die Belastung der analen Krebs und Präkanzerosen erheblich ist, Daten reichen nicht aus Routine anal Krebs-Screening mit anal Zytologie bei HIV-infizierten Personen oder HIV-negative MSM zu empfehlen (29 ,80 ). Weitere Beweise benötigt, um die Naturgeschichte der analen intraepitheliale Neoplasie betreffend, die beste Screening-Methoden und Zielgruppen, und die Sicherheit und das Ansprechen auf Behandlungen vor Routine-Screening empfohlen werden kann (80 ). Einige klinische Zentren führen anal Zytologie Bildschirm für anal Krebs bei Hochrisikogruppen (zum Beispiel HIV-infizierten Personen und MSM), gefolgt von hochauflösenden anoscopy für diejenigen mit abnormen zytologischen Ergebnissen. Preise von AIN3 haben schneller bei Männern gestiegen als bei den Frauen (65 ). Dieser Anstieg könnte auf true erhöht oder aggressivere Screening unter MSM in bestimmten Gebieten des Landes zurückzuführen sein, die Diagnose zu erleichtern (81 ). Beide lang- und kurzfristigen Trends zeigen, dass invasive Anal-Krebs mit einer konstanten Rate unter den beiden Männern zugenommen hat und Frauen und bei den Personen, die in fast jeder Rasse / ethnische Gruppe (65 ,66 ).

Einige Oropharynxkarzinom sind auf HPV. Obwohl das Rauchen, Kautabak und Alkohol sind stark im Zusammenhang mit Krebserkrankungen des Mund-Rachenraum, zeigt deutliche Hinweise auf einen kausalen Zusammenhang zwischen HPV-Infektion und Oropharynxkarzinom (57 ,82 ). Frühere Studien berichteten, dass weltweit, HPV-DNA-Nachweis in Oropharynxkarzinom variiert erheblich (Bereich: 13 56) (57 ,83 ). HPV 16 ist in den meisten HPV-zurechenbare Krebsarten nachgewiesen werden (57 ,83 ). Eine aktuelle US-Studie berichtet, dass etwa 72 von Oropharynxkarzinom waren für HPV-positiv; 61 hatte HPV 16 (63 ). Durch anatomische oropharyngeal Lage, 80 von Tonsillen und 70 der Basis der Zunge Krebserkrankungen für eine von 14 Hochrisiko-HPV-Typen waren positiv. Die Prävalenz von HPV 16/18 in dieser Krebsarten war höher bei Männern als bei Frauen, und niedriger bei nicht-hispanischen Schwarzen als in anderen Rasse / ethnische Gruppen. Trends für Oropharynxkarzinom sind invasive Krebs beschränkt, weil keine präinvasiven Läsion für Oropharynxkarzinom etabliert. In den Vereinigten Staaten haben Oropharynxkarzinom Raten seit den 1970er Jahren für Männer erhöht (65 ) Und bei den Frauen von 2000 bis 2009 (66 ).

Peniskrebs ist extrem selten. Weltweit hat HPV 40 in Verbindung gebracht worden 50 von Penis Plattenepithel-Karzinome (57 ,84 ). Unter HPV-positive Peniskarzinom, HPV 16 ist in einem großen Teil detektiert worden ist (57 ,84 ). Eine US-Studie berichtet, HPV-Prävalenz von 63&# 37 ;, mit HPV 16 erfasst in 46 aller Fälle (60 ). Unterschiede bei der Erkennung zwischen den Studien gefunden wurden geografischen Variationen oder Unterschiede in Probenahme und Prüfung zugeschrieben (84 ). Neben HPV, unabhängige Risikofaktoren für Peniskrebs sind Rauchen und Mangel an Beschneidung (85 ). In den Vereinigten Staaten, Raten von invasiven Peniskrebs haben sich seit den späten 1970er Jahren zurückgegangen (85 ) Mit stabilen Raten von 2000 bis 2009 (66 ).

Anogenitalwarzen

Alle Anogenitalwarzen werden durch HPV verursacht werden, und gt; 90 sind mit HPV 6 und 11 zugeordnet (4 ,86 ). Die durchschnittliche Zeit bis zur Entwicklung neuer Anogenitalwarzen folgende HPV-Infektion hat sich in Studien von einigen Monaten bis Jahren reichten (86 89 ). Anogenitalwarzen könnte regredieren, werden größer, oder gleich bleiben. Rezidive von Anogenitalwarzen ist üblich (ca. 30), ob Clearance spontan oder nach der Behandlung erfolgt (90 ). Genitalwarzen bei HIV-infizierten Personen auftretenden erfordern oft längere Kurse der Behandlung (80 ).

Anogenitalwarzen nicht routinemäßig in den Vereinigten Staaten berichtet. Auf der Grundlage von 2004 gesundheitsbezogene Angaben Daten in den Vereinigten Staaten, war die jährliche Inzidenz von Genitalwarzen 1.2 / 1000 Frauen und 1,1 / 1000 Männer und am höchsten bei Frauen im Alter von 20 24 Jahre und Männer im Alter von 25 29 Jahre (91 ). Anogenitalwarzen sind mit psychosozialen Reaktionen verbunden sind, einschließlich erhöhter Angst und Depression, und kann einen erheblichen negativen Einfluss auf die persönlichen Beziehungen haben (92 ,93 ).

Rezidivierende Atemwegs Papillomatose

Eine Infektion mit geringem Risiko HPV-Typen, vor allem die Typen 6 oder 11, können rezidivierende Atemwegs Papillomatose verursachen, eine seltene Erkrankung, die durch wiederkehrende Warzen oder Papillome in der oberen Atemwege charakterisiert ist, besonders in den Larynx. Rezidivierende Atemwegs Papillomavirus (UVP) in juvenilen Beginn unterteilt (JORRP) und Erwachsenenalter bildet auf Grund des Alters bei der Präsentation. JORRP, die allgemein als Beginn definiert, bevor im Alter von 18 Jahren wird angenommen, dass von der vertikalen Übertragung von HPV von der Mutter auf das Kind während der Geburt zu führen, obwohl das mittlere Alter der Diagnose 3,1 Jahre ist (94 ). Eine multizentrische Registrierung von JORRP in den Vereinigten Staaten, darunter 22 Zentren, gesammelten Daten im Jahr 1996 2002 und zeigte, dass obwohl der klinische Verlauf der JORRP variabel ist, es mit umfangreichen Morbidität verbunden ist, einen Median von 4,3 jährlichen Operationen erfordern, Warzen zu entfernen und Atemwege offen halten (94 ). Die Schätzungen der Inzidenz von JORRP sind relativ ungenau, aber im Bereich von 0,12 2,1 Fälle pro 100.000 Kinder im Alter von lt; 18 Jahren in zwei US-Städten (95 ). Die Prävalenz, Inzidenz und Krankheitsverlauf der adultes RRP sind weniger klar.

Prävention (andere als Impfstoff), Gebärmutterhalskrebs-Screening und Behandlung

Verhinderung der sexuellen Übertragung

Der Verzicht auf die sexuelle Aktivität (das heißt den Verzicht auf genitalen Kontakt mit einer anderen Person) ist der sicherste Weg, genitale HPV-Infektion zu verhindern. Personen können auch ihre Chancen senken mit HPV infiziert zu werden, indem sie mit einem Partner in einer monogamen Beziehung zu sein, deren Anzahl der Sexualpartner zu begrenzen, und der Auswahl eines Partners, die keine oder nur wenige früheren Sexualpartner gehabt. Aber auch Personen mit nur einem Leben Sex-Partner mit HPV infiziert werden. Eine einheitliche und korrekte Verwendung von Kondomen kann das Risiko für HPV und HPV-assoziierten Erkrankungen (zum Beispiel Genitalwarzen und Gebärmutterhalskrebs) zu reduzieren. Eine begrenzte Anzahl von prospektiven Studien wurden männliche Verwendung von Kondomen und HPV durchgeführt zu bewerten; eine prospektive Studie bei neu sexuell aktiven Frauen zeigte die Teilnahme an der Universität einen 70 Verringerung der HPV-Infektion, wenn ihre Partner Kondome konsequent und richtig eingesetzt (96 ). Randomisierte klinische Studien der männlichen Beschneidung ein geringeres Risiko einer HPV-Infektion unter beschnittenen Männern zeigen, sowie unter ihren weiblichen Partnern (97 99 ). Weder Routineüberwachung für die HPV-Infektion noch Partner Anmeldung ist für HPV-Prävention nützlich. Genitale HPV-Infektion ist so weit verbreitet, dass die meisten Partner von HPV-infizierten Personen haben bereits HPV selbst erworben (80 ).

Gebärmutterhalskrebs-Screening

Gebärmutterhalskrebs-Screening nicht verhindern, dass HPV-Infektion, kann aber in zweiter Linie verhindern die meisten Gebärmutterhalskrebs Fällen und Todesfälle, wenn Frauen mit abnormalen Screening-Ergebnisse erhalten geeignete Folgemaßnahmen und Behandlung. In den Vereinigten Staaten wurden im Jahr 2012 nach der US Preventive Services Task Force (USPSTF) und eine multidisziplinäre Gruppe, die Vertreter der American Cancer Society (ACS), American Society for Kolposkopie und Cervical Pathology (ASCCP) enthalten Gebärmutterhalskrebs-Screening Empfehlungen überarbeitet, American Society for Clinical Pathology (VKS) und das American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) überprüft neue Beweise (67 ,68 ,100 ). Seit 2012 werden alle diese Organisationen wird empfohlen, mit Zervixzytologie Screening (Pap-Test, konventionelle oder auf Flüssigkeitsbasis) im Alter von 21 Jahre beginnen soll. Frauen im Alter von 21 65 Jahre sollte alle 3 Jahre mit einem Pap-Test gescreent werden. Für Frauen im Alter von 30 65 Jahre, die das Screening-Intervall verlängern wollen, Screening kann mit einer Kombination von Zytologie und HPV-Tests durchgeführt werden ("Co-Tests"alle 5 Jahre). "Co-Tests" alle 5 Jahre in dieser Altersgruppe wird von ACS, ASCCP und ASCP bevorzugt. Im Jahr 2014 genehmigte die FDA eine klinische HPV-Test für das primäre Screening, aber es gibt keine nationalen Empfehlungen für die Verwendung dieses Tests für das primäre Screening (21 ).

In den Vereinigten Staaten haben Gebärmutterhalskrebs-Screening-Programme, die Zahl der Fälle von Gebärmutterhalskrebs und Todesfälle reduziert (67 ,68 ,75 ). Die Verfügbarkeit und Nutzung von HPV4 und HPV2 nicht die Notwendigkeit für Gebärmutterhalskrebs-Screening in den Vereinigten Staaten zu beseitigen, weil nicht alle HPV-Typen, die Gebärmutterhalskrebs verursachen entweder durch Impfung verhindert werden. Screening-Strategien in den Vereinigten Staaten wird auch weiterhin als Impfraten erhöht und weitere postlicensure Monitoring-Daten zur Verfügung stehen überprüft und bewertet werden (67 ).

Behandlung

Es gibt keine Behandlung für HPV-Infektionen. Nur HPV-assoziierten Läsionen einschließlich Genitalwarzen, RRP, Präkanzerosen und Krebserkrankungen behandelt werden (101 103 ). Empfohlenen Behandlungen variieren je nach der Diagnose, die Größe und Ort der Läsion. Die lokale Behandlung von Läsionen möglicherweise nicht alle HPV-enthaltenden Zellen zu beseitigen vollständig; ob die verfügbaren Therapien für HPV-assoziierten Läsionen reduzieren Infektiosität ist unklar.

Gesundheitswesen und Research Laboratory Workers

Für diesen Bericht wurden Daten über mögliche Risiken überprüft Gesundheits- und Forschungslaboranten. Einige HPV-assoziierten Bedingungen (einschließlich anogenital und orale Warzen, anogenital intraepitheliale Neoplasien [z CIN] und rezidivierende Atemwegs Papillomatose) mit Laser oder elektro Verfahren behandelt. Diese Verfahren sollten in einem entsprechend belüfteten Raum unter Verwendung von Standard Vorsichtsmaßnahmen durchgeführt werden (104 ) Und örtliche Absaugung (z Rauchbeseitigers) (105 ). Die Arbeiter in den Forschungslabors HPV Wildtyp-Virus Handhabung oder "quasi Virionen" eventuell gefährdet HPV aus beruflichen Expositionen des Erwerbs (106 ). Im Labor Einstellung, sollten angemessene Infektionskontrolle einschließlich eingeleitet werden, auf mindestens Biosicherheitsstufe 2 (BSL-2). Ob die HPV-Impfung von Nutzen in diesen Einstellungen wäre, ist unklar, da keine Daten über die Übertragungsrisiko oder die Wirksamkeit des Impfstoffes bestehen.

HPV-Impfstoffe und Evaluation

HPV-Impfstoff-Zusammensetzung

Zwei HPV-Impfstoffe sind für die Verwendung in den Vereinigten Staaten zugelassen (10 ,11 ) (Tabelle 3). Tetravalenten HPV-Impfstoff (Gardasil, hergestellt von Merck und Co, Inc. Whitehouse Station, New Jersey) ist bei Frauen und Männern für die Verwendung zugelassen im Alter von 9 bis 26 Jahren. Bivalente HPV-Impfstoff (Cervarix, produziert von Glaxosmithkline, Rixensart, Belgien) ist bei Frauen im Alter von 9 bis 25 Jahre zur Verwendung lizenziert. Beide Impfstoffe sind aus typspezifischen HPV-L1-Protein, das Major Capsid-Protein von HPV. Expression des L1-Proteins unter Verwendung von rekombinanter DNA-Technologie produziert VLPs. Die Impfstoffe werden noninfectious.

Tetravalenten Impfstoffs (HPV4) enthält HPV 6, 11, 16 und 18 L1 VLP. Das L1-Protein exprimiert wird in Saccharomyces cerevisiae (Bäckerhefe) und Selbstorganisation in konformationell intakt, noninfectious VLPs. Jede 0,5 ml-Dosis enthält 20 μ g HPV-6-L1-Protein, 40 μ g HPV 11 L1 Protein, 40 μ g HPV 16 L1 Protein und 20 μ g HPV 18-L1-Protein. VLPs sind auf einem aluminiumhaltigen Adjuvans adsorbiert. Jede 0,5 ml-Dosis enthält 225 μ g amorphe Aluminiumhydroxyphosphat Sulfat (AAHS).

Bivalenten Impfstoff (HPV2) enthält, HPV 16 und 18 L1 VLPs. Das L1-Protein exprimiert wird in Trichoplusia ni Hallo-5 Insektenzellen und Selbstorganisation in konformationell intakt, noninfectious VLPs. Jede 0,5 ml-Dosis enthält 20 μ g HPV 16 L1 Protein und 20 μ g HPV 18-L1-Protein. Das Adjuvans AS04 enthält 500 μ g Aluminiumhydroxid und 50 μ g 3-O-Desacyl-4 ‘Monophosphoryl-Lipid A (MPL).

Bewertung der Wirksamkeit von HPV-Impfstoffe

Die Wirksamkeit von HPV-Impfstoffen wurde durch die Verwendung einer Vielzahl von Endpunkten ausgewertet; Dazu gehören HPV-assoziierten Erkrankungen und persistierende Infektion. Der primäre Endpunkt in der Phase-III-Studien, und die Grundlage für die Zulassung bei Frauen für beide Impfstoffe, war Vorfall HPV 16- und 18 assoziierte CIN2 / 3 oder AIS (CIN2 +) (10 ,11 ). Diese Endpunkte dienten als Surrogatmarker für Gebärmutterhalskrebs. Studien invasivem Gebärmutterhalskrebs als Endpunkt verwenden, sind nicht möglich, weil die Qualität der Versorgung zu screenen und CIN2 + Läsionen behandeln invasivem Gebärmutterhalskrebs zu verhindern. Darüber hinaus kann die Zeit von der Erfassung einer Infektion mit der Entwicklung von Krebs 20 Jahre nicht überschreiten. VaIN2 / 3, VIN2 / 3 und AIN2 / 3 wurden als Endpunkte und Surrogatmarker in einigen Studien für vaginale, Vulva und anal Krebsarten eingesetzt.

In der Phase-III-Wirksamkeitsstudien wurden die Teilnehmer ohne Rücksicht auf HPV-DNA oder Antikörperstatus eingeschrieben (10 ,11 ). Die Teilnehmer wurden für die HPV-DNA durch PCR getestet, um aktuelle Infektion zu bestimmen und auf Antikörper gegen Impfstofftypen Vergangenheit Infektion zu bewerten, wurden aber nicht von den Studien ausgeschlossen. Mehrere verschiedene Analysen durchgeführt wurden. Die wichtigsten Analysen wurden an die Teilnehmer beschränkt, die alle drei Dosen erhalten, hatte keine Hinweise auf eine gegenwärtige oder frühere Infektion mit dem entsprechenden Impfstoff-HPV-Typ bis 1 Monat nach der dritten Dosis (Monat 7) und wichen nicht vom Protokoll. In diese nach-to-Protokoll (ATP) oder per-Protokoll-Analysen wurden gezählt Fälle 1 Monat nach der dritten Dosis beginnen. Die Intention-to-Treat-Population (ITT) oder gesamten geimpften Kohorte (TVC) umfasste alle Teilnehmer unabhängig von HPV-Status, und Fälle wurden 1 Tag nach der ersten Dosis gezählt beginnen. Wirksamkeit war niedriger in der ITT verglichen mit dem ATP oder per-Protokoll analysiert, da einige Teilnehmer vorherrschende Infektion mit einem Impfstoff HPV-Typ zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie und die Impfstoffe hatten verhindern nicht das Fortschreiten der Infektion zu Krankheit unter den bereits infiziert. Andere Populationen analysiert enthalten die uneingeschränkte anfällig Bevölkerung (oder total geimpft-naive Bevölkerung), die nur Teilnehmer enthalten, die als negativ bewertet zu allen HPV-Typen waren und erhielten mindestens 1 Dosis.

Schutz gegen onkogene andere Typen als HPV 16 und 18 (Kreuzschutz) auch in der Post-hoc-Analysen ausgewertet wurde (107 109 ). Typen ausgewertet sind diejenigen im Zusammenhang mit HPV 16 (Typen in den Alpha-9 Arten) und HPV 18 (Typen in der alpha-7 Arten). Beide Infektionen und Krankheiten Endpunkte bewertet wurden. Evaluierung der Kreuzschutz gegen Krankheiten Endpunkte kompliziert wird, weil mehr als eine Art in einer Läsion festgestellt werden kann, was es schwierig macht, die kausale HPV Typ zu bestimmen.

Evaluierung der serologischen Antwort auf Impfung

Serologische Tests in den HPV4 und HPV2-Impfstoff-Studien verwendet unterschied. Der kompetitive Immunoassay Luminex (cLIA) wurde in den Studien HPV4 und einem enzyme linked immunosorbant assay (ELISA) wurde verwendet, in den Versuchen verwendet HPV2 (107 ,110 ,111 ). Diese Tests messen unterschiedliche Teilmengen von Antikörper durch Impfung induziert, was einen Vergleich innerhalb Impfstoff-Studien schwierig. Die cLIA misst alle Antikörper-Klassen, sondern weist Antikörper gegen ein einzelnes neutralisierende Epitop für jeden HPV-Typ. Die ELISA-Maßnahmen nur IgG sondern erfasst Antikörper gegen alle Konformationsepitope für jeden HPV-Typ. Antikörpertiter kann nicht direkt zwischen Assays verglichen werden, oder auf HPV-Typen für einen gegebenen Assay. Einige Studien, die die beiden Impfstoffe direkt durch den gleichen serologischen Test unter Verwendung gefunden höheren HPV 16 und 18 Antikörpertiter unter Geimpften, die HPV2 erhielten, im Vergleich mit HPV4 (112 ). Es gibt keine bekannte serologische Korrelat der Immunität oder minimalen Titer sein Schutz bestimmt. Die hohe Wirksamkeit in klinischen Studien bisher gefunden hat Identifizierung eines Mindestschutz Antikörpertiter ausgeschlossen.

Tetravalenten HPV-Impfstoff (HPV4)

HPV4 Wirksamkeit

Frauen im Alter von 16 26 Jahre

Drei randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierten klinischen Studien untersuchten die Wirksamkeit von HPV4 zur Verhinderung von HPV-assoziierten Erkrankungen: eine Phase-II-Studie (Studie 007) bei Frauen im Alter von 16 23 Jahre (113 ) Und zwei Phase-III-Studien (013 und 015) bei Frauen im Alter von 16 24 und 15 26 Jahre, bzw. (114 ,115 ). Die Daten aus diesen Studien und Daten aus einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-II-Studie von monovalenten HPV 16-Impfstoff (116 ,117 ) Wurden in der FDA Biologics License Application enthalten (11 ). Mehr als 20.000 Frauen wurden in diesen vier Studien aufgenommen und entweder Impfstoff oder Placebo erhielten. Zwischenanalyse der Phase-III-Studien zeigten eine hohe Wirksamkeit (114 ,115 ). In der End-of-Studie pro-Protokoll-Analyse (medianen Follow-up-Zeit von 42 Monaten nach der ersten Dosis), einschließlich der Daten aus Phase II (Protokoll 007) und Phase-III-Studien (013 und 015), die Wirksamkeit gegen HPV 6 -, 11-, 16- und 18 assoziierte CIN2 + 98,2 (Tabelle 4) (118 ). Statistisch wurde eine signifikante Wirksamkeit einzeln gegen HPV nachgewiesen 16- und HPV 18 assoziierte Läsionen. Per-Protokoll Wirksamkeit zur Verhinderung von Impfstoff typbezogenen VIN2 / 3 oder VaIN2 / 3 betrug 100&# 37 ;. In der Phase-III-Studien, pro-Protokoll Wirksamkeit gegen HPV 6- und 11-bezogenen war Feigwarzen 98,9 (119 ). In der ITT-Analysen, Wirksamkeit gegen HPV 6-, 11-, 16- und 18 assoziierte CIN2 + 51,5 (95 Konfidenzintervall [CI] = 40,6 60,6), gegen HPV 6-, 11-, 16- und VIN2 / 3 oder VaIN2 / 3 18 bezogenen war 79,0 (95 CI = 56,4 91,0) (118 ) Sowie gegen HPV 6- und 11-bezogenen Feigwarzen war 79,3 (95 CI = 72,7 84,5) (119 ).

Die Wirksamkeit zur Verhinderung von persistierende Infektion wurde in Phase-II-Wirksamkeitsstudien ausgewertet. HPV 16 persistierende Infektion war der primäre Endpunkt für die Phase-II-Studie einwertiges HPV-Impfstoff; Wirksamkeit zur Verhinderung von persistierende Infektion (als Impfstoff-Typ durch PCR bei 2 oder mehr Besuche mindestens 4 Monate auseinander erkannt definiert) betrug 100 (116 ,117 ). In der Phase-II-Studie HPV4, Wirksamkeit zur Verhinderung einer persistierenden HPV 6, 11, 16 und 18-Infektion betrug 89 (95 CI = 70 97); drei von vier Fällen in der Impfstoff-Gruppe wurden bei den letzten Studienbesuch ohne dokumentiert Persistenz nachgewiesen werden (113 ).

In der Phase-III-Studien bei Frauen im Alter von 16 26 Jahre, die bei Aufnahme in die Studie nachgewiesen DNA HPV-Impfstoff-Typ hatte (entweder seropositiv oder seronegativ), gab es keine Wirksamkeit gegen Progression zu Krankheit oder Auswirkung auf die Clearance von Infektionen dieser Art (114 ,120 ). Jedoch hatte HPV4 100 Wirksamkeit zur Verhinderung von CIN2 + zuzurechnen Typen nicht bereits erworben haben (120 ). Unter Personen seropositiv auf die entsprechenden HPV-Typen, aber HPV-DNA-negativ, zu wenige Fälle wurden Wirksamkeit zu bewerten erkannt, aber Krankheitsinzidenz war niedrig und alle Fälle in der Placebo-Gruppe aufgetreten.

Männer im Alter von 16 26 Jahre

Die Wirksamkeit von HPV4 bei den Männern wurde in einer Phase-III-Studie ausgewertet, darunter 4065 Männer im Alter von 16 26 Jahre (121 ). In der End-of-Studie Analyse (medianen Follow-up-Zeit von 35 Monaten nach der ersten Dosis), pro-Protokoll Wirksamkeit zur Verhinderung von HPV-6-, 11-, 16- und 18-bezogenen Genitalwarzen betrug 89,4 (Tabelle 5). In der ITT-Analyse wurde die Wirksamkeit von 67,2 (95 CI = 47,3 80,3). Wie bei Frauen wurde keine Wirksamkeit bei Männern beobachtet, die zu Beginn der Studie mit dem jeweiligen HPV-Typ infiziert waren. Obwohl Grad 1, 2 und 3 des Penis / perinealen / perianaler wurden intraepitheliale Neoplasien ausgewertet, zu wenige Fälle beobachtet wurden, die Wirksamkeit zu bewerten.

Eine Teilstudie der Phase III-Wirksamkeitsstudie eingeschlossen 602 MSM; Ergebnisse waren AIN Klassen 1, 2 oder 3 (AIN1 / 2/3), AIN2 / 3 und anale Warzen (Tabelle 5) (122 ). Per-Protokoll Wirksamkeit zur Verhinderung von HPV-6-, 11-, 16- und 18-bezogene AIN2 / 3 war 74,9 (95 CI = 8,8 95,4) und zur Verhinderung von HPV-6-, 11-, 16- und 18-bezogenen war anal Warzen 100 (95 CI = 8,2 100). In der ITT-Analysen, Wirksamkeit zur Verhinderung von Impfstoff Typ AIN2 / 3 betrug 54,2 (95 CI = 18,0 75,3) und für anale Warzen war 57,2 (95 CI = 15,9 79,5).

Die Wirksamkeit für die Prävention von 6-Monats-persistierende HPV 6, 11, 16 oder 18-Infektion war ein vordefinierter sekundärer Endpunkt für die Phase-III-Studien bei Männern und für die substudy in MSM. Per-Protokoll Wirksamkeit zur Verhinderung von 6-Monats-persistent Impfstoff Typ Genital-oder perianale HPV-Infektion war 85,6 (97.5 CI = 73,4 92,9). In der Teilstudie MSM, Wirksamkeit pro-Protokoll zur Verhinderung von anal 6-Monats-persistierende HPV-Infektion Impfstoff Typ betrug 94,9 (95 CI = 80,4 99,4).

Schutzdauer

In der Phase-III-Studien im Alter von Frauen von 16 26 Jahre für einen Mittelwert von 42 Monaten nach der Dosis ein, gefolgt wurden (118 ). Die längste Follow-up für HPV4 ist aus der Phase-II-Studie (Studie 007): eine Teilmenge der Teilnehmer (n = 241) wurden für 60 Monate nach der Dosis folgte. Die Wirksamkeit gegen Impfstoff Typ persistierende Infektion oder Krankheit war 95,8 (95 CI = 83,8 99,5) und die Wirksamkeit gegen Impfstoff typbezogenen CIN oder äußeren Genitalläsionen betrug 100 (95 CI = 12,4 100) (123 ). Follow-up über 8,5 Jahre in den monovalenten HPV 16-Impfstoff-Studie zeigten eine hohe Wirksamkeit und keinen Rückgang Schutz (124 ).

Zusätzliche Angaben über die Dauer des Schutzes wird von Follow-up von ca. 5.500 Frauen eingeschrieben in eine der Phase-III-Studien HPV4 in den nordischen Ländern zur Verfügung stehen. Die Hälfte der Frauen erhalten hatte Impfstoff, während die andere Hälfte Placebo in der randomisierten klinischen Studie und wurden dann geimpft nach den ersten 4 Jahren der Studie erhalten hatten. Diese Frauen werden anschließend für mindestens 10 14 Jahre nach der Impfung; serologische Tests werden unter der ursprünglichen Gruppe von Geimpften 9 durchgeführt, und 14 Jahre nach der Impfung werden, und Pap-Testergebnisse werden zur Pathologie Proben für das Schneiden und HPV-DNA-Tests durch PCR verknüpft werden. Daten von Follow-up bis 7 und 8 Jahren zeigten keine Anzeichen von Schwinden Schutz (125 ). Männer in der Phase-III-Studie wird für 10 Jahre nach der Impfung folgen. Darüber hinaus jugendlichen Mädchen und Jungen, die im Alter von 10 wurden geimpft 15 Jahre in einer Immunogenität Studie (siehe HPV4 Immunogenität) verfolgt werden, wenn sie sexuell aktiv werden. Bis 8 Jahren Follow-up, keine Krankheitsfälle bei Frauen oder Infektion bei Männern im Zusammenhang mit HPV 6, 11, 16 oder 18 beobachtet (126 ). Diese Studie wird auch weiterhin die Teilnehmer durch mindestens 10 Jahre nach der Impfung zu folgen.

Bewertung des Schutzes gegen Nonvaccine Typen

Der Schutz vor Infektion und CIN2 + zuzurechnenden nonvaccine Typen wurde für HPV4 ausgewertet. In vorgegebenen Analysen bei Frauen ohne Nachweis von aktuellen oder früheren Infektion mit 14 HPV-Typen zu Beginn der Studie in den Phase-III-Studien (013 und 015), die Wirksamkeit gegen CIN2 + in Verbindung mit einem der fünf nonvaccine Typen in den Alpha 9 Arten (HPV 31, 33 , 35, 52 und 58) war 35,4 (95 CI = 4,4 56,8). Die Wirksamkeit gegen 6-Monats-persistierenden Infektion mit HPV-31 (46,2&# 37 ;; 95 CI = 15,3 66,4) und HPV 31 bezogenen CIN2 + (70,0&# 37 ;; 95 CI = 32.1, 88.2) beobachtet (109 ). Kein Schutz wurde gegen jede andere Person nonvaccine HPV-Typ nachgewiesen. Analysen nicht ausschließen Läsionen, bei denen HPV 16 oder 18 auch festgestellt wurden, Ergebnisse schwierig zu interpretieren (107 ,109 ). Unter den männlichen wurde keine Wirksamkeit beobachtet gegen äußere Genitalläsionen oder AIN mit einem der Typen 10 nonvaccine assoziiert ausgewertet (127 ).

HPV4 Immunogenität

Frauen und Männer im Alter von 9 26 Jahre

Die Daten zur Immunogenität bei Frauen sind von der Phase II und III Wirksamkeitsstudien bei Frauen durchgeführt, im Alter von 16 26 Jahre und Immunogenität Studien durchgeführt bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 9 15 Jahre. In allen Studien bis heute durchgeführt wird, mehr als 99 eine Antikörperantwort auf alle vier HPV-Impfstoff-Typen 1 Monat nach der dritten Dosis von Frauen hatten (123 ,128 ). Hohe Seropositivitätsraten wurden nach der Impfung beobachtet, unabhängig von Geschlecht, Rasse / Ethnizität, Herkunftsland, Raucherstatus, oder Body-Mass-Index (129 ). Die Impfung erzeugten Antikörper-Titer höher als nach einer natürlichen Infektion: bei Frauen im Alter von 16 23 Jahre, anti-HPV 6, 11, 16 und 18 geometrische Mittelwerte der Titer (GMT) 1 Monat nach der dritten Dosis höher waren als die bei den Teilnehmern beobachtet, die HPV-seropositiv, PCR-negativ in der Placebo-Gruppe bei der Einschreibung waren (123 ). Antikörpertiter sank im Laufe der Zeit nach der dritten Dosis, aber um 24 Monate plateaued. Im Alter von 36 Monaten blieb HPV 16 GMTs unter Geimpften höher als die bei den Teilnehmern in der Placebo-Gruppe, die zu Beginn der Studie seropositiv waren; HPV 6, 11, und 18 GMTs waren ähnlich denen seropositive in der Placebo-Gruppe (113 ). Im Alter von 36 Monaten Seropositivitätsraten in Geimpften waren 94&# 37 ;, 96&# 37 ;, 100&# 37 ;, und 76 HPV 6, 11, 16, bzw. 18 (113 ). In der Follow-up von Frauen in der Phase II oder Phase III-Wirksamkeitsstudien, gab es keine Hinweise Wirksamkeit unter den Teilnehmern von abnehmend, die seronegative wurde (130 ). Dies legt nahe, dass der Verlust von nachweisbarem Antikörper durch die cLIA, insbesondere für HPV 18 zu sehen ist, nicht mit Verlust des Schutzes verbunden ist. Daten aus einer Auffrischungsimpfung Studie, in der Frauen geimpft wurden eine Herausforderung Dosis des Impfstoffs gegeben 5 Jahre nach der Eintragung in einem Augmented Anstieg der Antikörpertiter nachgewiesen, im Einklang mit Immungedächtnis (131 ).

Die Impfung von Frauen, die in Folge höhere Antikörpertiter auf diese Art, insbesondere nach der ersten Dosis bei der Einschreibung seropositiv auf einen spezifischen Impfstoff-HPV-Typ waren, im Vergleich zu denen seronegative bei der Einschreibung, eine Steigerung von natürlich erworbenen Antikörper durch die Impfung darauf hindeutet (131 ).

Die Daten zur Immunogenität bei Männern sind von der Phase-III-Studie bei Männern im Alter von 16 26 Jahre und Immunogenität Studien bei Männern im Alter von 9 15 Jahre (128 ,132 ). Unter den männlichen in der Wirksamkeitsstudie waren Serokonversionsrate 97 99 1 Monat nach der dritten Dosis (132 ). Hohe Seropositivitätsraten wurden nach der Impfung beobachtet unabhängig von der demografischen Gruppe, aber die Schwarzen hatten höhere GMTs als Weiße, und heterosexuelle Männer hatten höhere GMTs als MSM. Pro Monat 36, 89&# 37 ;, 94&# 37 ;, 98&# 37 ;, und 57 Männchen blieb seropositive zu HPV 6, 11, 16, bzw. 18 (132 ).

Immunogenität Versuche erlaubt den Vergleich der Serokonversionsrate und GMTs bei Frauen und Männern im Alter von 9 15 Jahre mit den Teilnehmern in den Wirksamkeitsstudien (11 ,128 ). Serokonversionsrate für beide Frauen und Männer im Alter von 9 15 Jahre überschritten 99 für alle vier Impfstofftypen (Tabelle 6). Unter 9 diejenigen im Alter geimpft 15 Jahren GMTs von 1 Monat nach der dritten Dosis waren nicht unterlegen (und 1,7- bis 2,7-fach höher) zu denen im Alter von 16 geimpften 26 Jahren. Bei 24 36 Monate nach der Impfung, GMTs unter denen bei 9 geimpft 15 Jahre blieb höher als bei denen im Alter geimpft 16 26 Jahre (11 ).

Abstand von Impfdosen

In prelicensure Studien bei Frauen im Alter von 16 26 Jahre, wurde Impfstoff verabreicht gemäß einem 0-, 2- und 6-Monats-Programm. Das Intervall zwischen der ersten und zweiten Dosis lag im Bereich von 6 12 Wochen und das Intervall zwischen der zweiten und dritten Dosis lag im Bereich von 12 23 Wochen. Variation im Intervall nicht GMTs nach der Impfung zu verringern. Postlicensure Studien haben auch GMTs nach längeren Intervallen zwischen den Dosen einschließlich ausgewertet: 0, 2 und 12 Monaten; 0, 3, und 9 Monate; 0, 6 und 12 Monaten; und 0, 12 und 24 Monaten (133 ,134 ). GMTs in Pläne mit längeren Intervallen zwischen den einzelnen Dosen waren nicht unterlegen und für einige Zeitpläne waren höher als mit dem Standard-Zeitplan (0, 2, 6 Monate).

Die gleichzeitige Verabreichung mit anderen Impfstoffen

Serokonversionsrate und GMTs nach gleichzeitiger Verabreichung von HPV4 mit anderen Impfstoffen (einschließlich Meningokokken-Konjugat-Impfstoff, Tetanus, Diphtherie und Pertussis-Impfstoff, inaktiviert Polio-Impfstoff und Hepatitis-B-Impfstoff) wurden ausgewertet (135 ). In allen bisherigen Untersuchungen durchgeführt, HPV GMTs in der Co-behandelten Gruppe waren zu GMTs nach der Verabreichung von HPV-Impfstoff allein nicht unterlegen. Preise von erwünschten und unerwünschten Symptome und Nebenwirkungen waren in allen Studiengruppen ähnlich.

HIV-Infizierten

Mehrere Immunogenität Studien von HPV4 bei HIV-infizierten Personen veröffentlicht wurden, und andere sind noch nicht abgeschlossen (46 ). Eine randomisierte klinische Studie von HPV4 den Impfstoff gefunden in 126 HIV-infizierten Kinder sicher und immunogen ist im Alter von 7 12 Jahre. Die Antikörper-Titer niedriger waren für HPV 6 und 18 im Vergleich zu historischen altersangepassten immunokompetente Kontrollen (136 ). Bei 18 Monate nach der dritten Dosis, 94 99 hatten Antikörper gegen HPV 6, 11 und 16; 76 Antikörper gegen HPV 18. Nach einer vierten Dosis hatte, zeigten alle Kinder eine anamnestische Antwort für alle Arten HPV-Impfstoff (137 ). Eine Studie in 109 HIV-infizierten Männern und eine andere in 99 HIV-infizierten Frauen gefunden der Impfstoff immunogen und gut verträglich erwiesen (138 ,139 ). GMTs waren höher bei Personen, die auf antiretrovirale Therapie im Vergleich zu denen nicht Therapie.

Im Alter von Wirksamkeit und Immunogenität bei Personen gt; 26 Jahre

HPV4 ist nicht für den Einsatz bei Personen in den Vereinigten Staaten zugelassen im Alter von gt; 26 Jahren. In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie von HPV4 wurde in 3.819 Frauen durchgeführt, im Alter von 24 45 Jahre (140 ). In der End-of-Studie Analyse, pro-Protokoll Wirksamkeit gegen HPV 6, 11, 16 und 18 eine persistierende Infektion, im Zusammenhang mit CIN oder äußeren Genitalläsionen war 88,7 (95 CI = 78,1 94,8) (141 ). Es gab nur wenige CIN2 + Ereignisse (ein Fall in den Impfstoff Arm und sechs Fälle in der Placebo-Arm der Studie). In der ITT-Analyse, die Wirksamkeit gegen Impfstoff typbezogene persistierende Infektion oder Krankheit war 47,2 (95 CI = 33,5 58,2), aber wurde die Wirksamkeit nicht gegen CIN2 + demonstriert: 22,4 (95 CI = -42,5 58,3). Einen Monat nach der dritten Dosis, Seropositivität auf HPV 6, 11, 16 und 18 betrug 98&# 37 ;, 98&# 37 ;, 99&# 37 ;, und 97&# 37 ;, sind. Im Monat 48, war seropositiv 92&# 37 ;, 92&# 37 ;, 97&# 37 ;, und 48&# 37 ;, sind. GMTs niedriger waren als die bei Frauen im Alter von 16 23 Jahren. Es sind keine Daten aus Wirksamkeitsstudien bei Männern im Alter von gt; 26 Jahren.

HPV4 Sicherheit

Prelicensure Trials

In prelicensure Studien wurde HPV4 für Injektionsstelle und systemische unerwünschte Ereignisse, neue medizinische Bedingungen während des Follow-up-Periode, und die Sicherheit während der Schwangerschaft und Laktation berichtet bewertet. Sicherheitsdaten auf HPV4 sind von sieben klinischen Studien und umfasste 18.083 Personen, die HPV4 erhalten, aluminiumhaltige Steuerung (AAHS) oder Kochsalzlösung Placebo (11 ). Sowohl bei der weiblichen und männlichen Studienpopulationen im Alter von 9 26 Jahre mit detaillierten Sicherheitsdaten, ein größerer Anteil berichtet der Injektionsstelle unerwünschten Ereignisse in der Gruppe, die HPV4 erhielten, im Vergleich mit AAHS Kontrolle oder Kochsalzlösung Placebo-Gruppen. In allen drei Gruppen war Schmerzen die häufigste Injektionsstelle unerwünschtes Ereignis (Tabelle 7).

Die systemische klinische unerwünschte Ereignisse wurden durch einen ähnlichen Anteil an Impfstoff und Kontrolle / Placebo-Gruppen bei den beiden Frauen und Männern berichtet. Kopfschmerzen wurde am häufigsten berichteten von 28,2 von Frauen erhalten, die HPV4 und 28,4 von denen, die AAHS oder Kochsalzlösung Placebo erhielten; bei Männern, 12,3 von denen, die HPV4 empfangen und 11.2 von denen, die AAHS oder Kochsalzlösung Placebo berichtet Kopfschmerzen erhielt. Insgesamt 4,0 4,9 der Frauen und 2,8 3,0 von Männern, die empfangenen HPV4 eine Temperatur ≥100 ° F (≥38 ° C) nach dem ersten, zweiten oder dritten Dosis angegeben. Die Anteile von Personen, die ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis berichteten, waren ähnlich in der Impfstoff-und Placebo-Gruppen, wie die Arten von schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses berichtet. Ernsthafte Impfstoff-assoziierte unerwünschte Ereignisse traten in lt; 0,1 von Personen. In allen klinischen Studien (29.323 Teilnehmer), im Verlauf der Versuche, 21 Todesfälle (0,1) traten bei Personen in HPV4 Gruppen und 19 (0,1) bei Personen in den Kontroll oder Placebo-Gruppen. Keiner der Todesfälle wurde als Impfstoff bezogen sein (11 ).

Die Informationen wurden auf neue medizinische Bedingungen gesammelt, die für Frauen von bis zu 4 Jahren während des Follow-up aufgetreten und 3 Jahre für Männer. Insgesamt bei Frauen im Alter von 9 26 Jahre, 2,3 in der HPV4 Gruppe und 2,3 in den AAHS Kontrolle oder der Placebo-Gruppe hatte Bedingungen möglicherweise bezeichnend für Autoimmunerkrankungen. Unter Männern im Alter zwischen 9 26 Jahre, 1,5 in der HPV4 Gruppe und 1,5 in den AAHS Kontrolle oder der Placebo-Gruppe hatte Bedingungen möglicherweise bezeichnend für Autoimmunerkrankungen. Keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Impfstoff und AAHS Kontrolle / Placebo-Empfänger für das Auftreten der Bedingungen gefunden (11 ).

Obwohl HPV4 von der FDA nicht bei Personen, für die Verwendung zugelassen im Alter von gt; 26 Jahre, Studien bei Frauen im Alter von 27 45 Jahre zeigen, dass die unerwünschten Ereignisse Profil ist vergleichbar mit dem Profil in denen im Alter von 9 beobachtet 26 Jahre (11 ).

Schwangerschaft

Die HPV4 Studienprotokolle ausgeschlossen Frauen, die schwanger waren; jedoch 3.819 Frauen in den Studien berichtet mindestens eine Schwangerschaft (11 ). Unerwünschte Ergebnisse (definiert als die kombinierten Zahlen von Aborten, späte Totgeburten und angeborene Anomalie Fälle aus der Gesamtzahl der bekannten Ergebnisse der Schwangerschaft, ohne Wahl Abschlüsse), waren 22,6 (446/1973) in der HPV4 Gruppe und 23,1 (460/1994) in der AAHS Kontrolle oder Kochsalzlösung Placebo-Gruppe. Insgesamt 45 Fälle von angeborenen Anomalie bei Schwangerschaften traten bei Frauen, die HPV4 erhalten, und 34 Fälle traten bei Frauen, die AAHS Kontrolle oder Kochsalzlösung Placebo erhielten. Für Schwangerschaften mit geschätzten Beginn innerhalb von 30 Tagen nach der Impfung, fünf Anomalien (alle verschieden) traten in der Impfstoffgruppe, und eine in der Placebo-Gruppe auftrat. Bei Schwangerschaften mit Beginn gt; 30 Tage nach der Impfung, 40 Fälle von angeborenen Anomalie wurden in der Gruppe beobachtet, die HPV4 und 33 Fälle in der Gruppe erhalten, die AAHS Kontrolle oder Kochsalzlösung Placebo erhielten. Preise von angeborenen Anomalien waren mit denen im Bereich der Überwachung Register konsistent. HPV4 wurde als Schwangerschaft Kategorie B auf der Grundlage von Studien an Ratten zeigen keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Schädigung des Fötus eingestuft (11 ).

Eine Registrierung für Frauen versehentlich während der Schwangerschaft geimpft wurde vom Hersteller im Rahmen seiner postlicensure Verpflichtung zur FDA etabliert (142 ,143 ). Mehr als 2.800 Frauen, die oder jederzeit während der Schwangerschaft Impfstoff innerhalb von 1 Monat vor ihrer letzten Periode empfangen wurden in der Registrierung eingetragen sind (144 ). Preise von Aborten und schweren Missbildungen waren nicht größer als die eines Vergleichs nicht belichteten Bevölkerung. Die Registrierung wurde Ende Dezember 2012 mit einer Zustimmung von der FDA und anderen Aufsichtsbehörden beendet. Sammeln ist jedoch der Hersteller noch Informationen über die Personen während der Schwangerschaft versehentlich geimpft. CDC wird auch weiterhin Ergebnisse der Schwangerschaft durch Berichte an die Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) und durch Studien in der Vaccine Safety Datalink (VSD) (siehe Postlicensure Safety Data) zu überwachen.

Postlicensure Sicherheitsdaten

In den Vereinigten Staaten führen Bundesbehörden und Impfstoffhersteller unabhängigen postlicensure Impfstoffsicherheit und Überwachungsaktivitäten. CDC überwacht die Sicherheit von Impfstoffen durch mehrere Systeme, einschließlich VAERS und VSD (145 ).

CDC und FDA etabliert VAERS 1990 (146 ). VAERS ist ein nationales Spontanmeldesystem, die Berichte von den Anbietern und die Öffentlichkeit in Bezug auf unerwünschte Ereignisse akzeptiert, die nach der Impfung auftreten. Das System ist nicht darauf ausgelegt, zu bestimmen, ob eine gemeldete unerwünschte Ereignis durch die Impfung verursacht wurde, aber es Signale oder Trends zu identifizieren, die einer weiteren Untersuchung bedürfen. Von Juni 2006 bis März 2014 rund 67 Millionen Dosen von HPV4 wurden in den Vereinigten Staaten verteilt. VAERS erhielt insgesamt 25.063 Berichte über unerwünschte Ereignisse (22.867 bei Frauen und 2196 Männer) nach Erhalt des HPV4 (147 ). Berichterstattung bei den Frauen erreichte im Jahr 2008 und jedes Jahr ging danach (148 ). Der Anteil der Berichte an VAERS, die als schwerwiegend eingestuft wurden (das heißt diejenigen, die in dauernder Invalidität führt, Hospitalisierung, lebensbedrohlichen Krankheiten oder Tod) bei 12,8 im Jahr 2009 ihren Höhepunkt erreicht und sank dann auf 7,4 im Jahr 2013 (dem letzten vollen Jahr der Berichterstattung). Von den insgesamt HPV4 Berichte, 92,4 wurden als nonserious eingestuft. Unter den nonserious unerwünschten Ereignisse, die am häufigsten berichteten generali Symptome bei Frauen waren Synkope (Ohnmacht), Schwindel, Übelkeit, Kopfschmerzen und Fieber; bei Männern, waren die am häufigsten berichteten verallgemeinert Symptome Schwindel, Synkope, Blässe, Kopfschmerzen und Verlust des Bewusstseins. Insgesamt waren die am häufigsten berichteten lokale Symptome der Injektionsstelle Schmerzen und Rötung. Unter den 7,6 der gesamten Berichte so ernst, Kopfschmerzen klassifiziert, Übelkeit, Erbrechen und Fieber waren die am häufigsten berichteten beide für Symptome Männchen und Weibchen (CDC, nicht veröffentlichte Daten, 2014). Insgesamt Meldung von unerwünschten Ereignissen VAERS steht im Einklang mit prelicensure Daten aus klinischen Studien und mit dem 2009 veröffentlichten Zusammenfassung der ersten 2,5 Jahre postlicensure Berichterstattung an VAERS (147 ,149 ).

Während der postlicensure Zeitraum von Juni 2006 bis März 2014 insgesamt 96 Berichte über den Tod nach HPV4 erhielten, wurden auf VAERS vorgelegt. CDC und FDA alle verfügbaren Informationen über Berichte über den Tod nach jeder Impfstoff, einschließlich HPV4 überprüfen. Unter den 96 Berichte über Tod wurden 47 Todesfälle als bestätigt, dass die Berichte eine Bescheinigung über den Tod enthalten, Autopsiebericht oder anderen medizinischen Dokumentation des Todes (150 ). Ursachen der bestätigten Todesmeldungen enthalten bakterielle Meningitis, Virusmyokarditis, Lungenembolie, diabetische Ketoazidose, und Anfallsleiden. Detaillierte Überprüfung von jedem Bericht des Todes allein oder in Kombination mit anderen Impfstoffen durch Ärzte aus CDC und FDA folgende HPV4 identifiziert kein Muster des Auftretens des Todes mit Bezug auf die Zeit nach der Impfung, Impfdosis Anzahl, Kombination von Impfstoffen verabreicht werden, oder Diagnose bei Tod das wäre für einen Kausalzusammenhang mit HPV4 vorschlagen.

VSD ist eine Zusammenarbeit zwischen CDC und neun integrierten Gesundheitsorganisationen, die für eine aktive Überwachung und Forschung ermöglicht. VSD führt Evaluierungen bestimmter Ereignisse, die mit der Impfung in Verbindung gebracht werden könnten (151 ). Die Daten wurden analysiert, nachdem 600.558 Dosen von HPV4 hatten Frauen verabreicht wurde. Keine statistisch signifikant erhöhtes Risiko wurden für jede der vorgegebenen Endpunkte einschließlich Guillain-Barré-Syndrom (GBS), Schlaganfall, Venenthrombosen, Blinddarmentzündung, Krampfanfälle, Synkope, allergische Reaktionen und Anaphylaxie beobachtet (151 ) (Tabelle 8). Studien bei Männern sind im Gange. Postlicensure Studien haben auch vom Hersteller durchgeführt (152 ,153 ). In einer allgemeinen Beurteilung Bewertung der Sicherheit in Notfallabteilungen diagnostizierten Ergebnisse Besuche und Krankenhauseinweisungen unter 189.000 Frauen mindestens 1 Dosis HPV4, am selben Tag Synkope und Hautinfektionen in den 2 Wochen nach der Impfung erhielten, wurden gefunden mit HPV4 zugeordnet werden. Keine andere Sicherheitsbedenken identifiziert wurden (152 ). In einer anderen Studie Raten von 16 Autoimmunerkrankungen in der geimpften Population wurden mit einer angepassten Population von ungeimpften Frauen nicht erhöhte sich im Vergleich (153 ). Postlicensure Sicherheitsdaten für HPV4 verfügbar aus anderen Ländern zeigen ein gutes Sicherheitsprofil (154 156 ). Eine große bevölkerungsbasierte Kohortenstudie in Dänemark und Schweden durchgeführt analysierten Daten über gt; 696.000 Dosen von HPV4 bei Frauen. Keine eindeutigen Anhaltspunkte kausalen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber HPV4 und Autoimmun-, neurologischen Erkrankungen und venösen Thromboembolien Unterstützung beobachtet wurde (155 ). In Frankreich wurde eine Fall-Kontroll-Studie, die folgende HPV4 Autoimmunerkrankungen zu bewerten. Unter 211 Fällen und 875 Kontrollen wurde kein erhöhtes Risiko für idiopathische Thrombozytopenie beobachtet, zentrale Demyelinisierung / Multiple Sklerose, GBS, Bindegewebserkrankungen (einschließlich systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis / juveniler Arthritis), Typ-1-Diabetes mellitus und Autoimmunthyreoiditis nach Empfang von HPV4 (156 ).

Bivalente HPV-Impfstoff (HPV2)

HPV2 Wirksamkeit

Frauen im Alter von 15 25 Jahre

HPV2 Wirksamkeit gegen CIN2 + wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien bei Frauen im Alter von 15 bewertet 25 Jahre, darunter eine Phase-II-Studie und einer Phase-III-Studie (157 ,158 ). Die Phase-III-Studie wurden 18.644 Frauen (158 ,159 ). Zwischenanalyse der Phase-III-Studie zeigten eine hohe Wirksamkeit (158 ). In der End-of-Studie ATP-Analyse, die Wirksamkeit gegen HPV 16- und 18 assoziierte CIN2 + 94,9 (95 CI = 87,7 98,4) (Tabelle 4) (160 ). Statistisch wurde eine signifikante Wirksamkeit einzeln gegen HPV nachgewiesen 16- und HPV 18 assoziierte Läsionen. In der ITT-Analyse, die Wirksamkeit gegen HPV 16- und 18 assoziierte CIN2 + war 60,7 (95 CI = 49,6 69,5). Die End-of-Studie Analyse fand auch eine hohe Wirksamkeit gegen CIN 3 unabhängig von HPV-Typ in der TVC-naive Bevölkerung (160 ).

HPV2 Wirksamkeit gegen persistierende HPV-Infektion wurde ausgewertet. In der Studie der Phase III, die Wirksamkeit gegen 6-Monats- und 12-Monats-persistierende HPV-16 oder HPV 18 zervikalen Infektion in der Kohorte ATP betrug 94,3 (96.1 CI = 91,5 96,3) und 91,4 (96.1 CI = 86,1 95,0), bzw. (159 ). Daten über persistente Infektion Endpunkte sind auch aus einer Studie durchgeführt, in Costa Rica zur Verfügung (161 ), Eine randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Studie in 7466 Frauen im Alter von 18 25 Jahren. (Wirksamkeitsdaten aus der Studie Costa Rica wurden nicht in der FDA-Biologics License Application enthalten.) Der primäre Endpunkt war 12 Monate persistierende HPV-16 oder HPV 18 zervikalen Infektion (161 ). In der ATP-Analyse, die Wirksamkeit gegen HPV 16 oder HPV 18 persistierende Infektion betrug 90,9 (95 CI = 82,0 95,9) und in der ITT-Analyse betrug 49,0 (95 CI = 38,1 58,1).

Unter den Frauen, die waren HPV 16 oder 18 DNA positiv bei der Einschreibung in den klinischen Studien, entweder seropositiv oder seronegative, hatte der Impfstoff keine Wirksamkeit gegen das Fortschreiten der Infektion zu Krankheit (159 ) Oder Auswirkungen auf die Clearance von Infektion des HPV-Typ (162 ). Doch unter den Teilnehmern DNA positiv zu einem Impfstoff-HPV-Typ wurde HPV2 gefunden hohe Wirksamkeit zu haben (90) zur Verhinderung von CIN2 + mit dem Typ zugeordnet, für die eine weibliche DNA negativ bei der Einschreibung war (163 ). Unter Personen seropositiv auf die entsprechenden HPV-Typen, aber HPV-DNA-negativ ist, gab es weniger Fälle, aber die Wirksamkeit wurde gegen CIN1 oder höhergradige beobachtet (163 ).

Die Wirksamkeit gegen vorherrschende anal und oral HPV-Infektion wurde in der Costa Rica-Studie ausgewertet. Obgleich diese Studie keine Wirksamkeit gegen oralen oder analen Infektion zu beurteilen, wurde entwickelt, und Baseline-Infektion bei diesen anatomischen Stellen nicht bestimmt war, wurde weit verbreitet Infektion an der Studie Besuch 4-Jahres-Ausgang bestimmt. Es gab 15 vorherrschenden HPV 16 oder 18 oralen Infektionen unter den 2924 Frauen in der Kontrollgruppe und eine unter den 2910 Frauen in der Impfstoff-Gruppe; geschätzte Wirksamkeit betrug 93,3 (95 CI = 62,5 99,7) (164 ). Unter Frauen, die seronegative HPV 16/18 waren und DNA negativ auf den Gebärmutterhals zum Zeitpunkt der Einschreibung, die Wirksamkeit gegen analen HPV 16 oder HPV-18-Infektion weit verbreitet war 83,6 (95 CI = 66,7 92,8) (165 ).

Schutzdauer

In der Phase III-Wirksamkeitsstudie wurden Frauen für einen Median von 47 Monaten nach der ersten Impfdosis gefolgt (160 ). Die längste Follow-up von den HPV2 klinischen Studien der Phase-II-Studie; eine Teilmenge der Teilnehmer für bis zu 9,4 Jahren folgten nach der ersten Dosis wurde (166 ). Unter den 437 Teilnehmern ausgewertet, Wirksamkeit zur Verhinderung von HPV 16/18 12 Monate persistierende Infektion betrug 100 (95 CI = 61,4 100). Weitere Daten zur Dauer des Schutzes wird von Follow-up von Frauen in der Phase-III-Studie zur Verfügung stehen. Darüber hinaus, die Jugendlichen wurden im Alter von 10 geimpft 15 Jahre in einer Immunogenität Studie (siehe HPV2 Immunogenität) verfolgt werden, wenn sie sexuell aktiv werden.

Bewertung des Schutzes gegen Nonvaccine Typen

Schutz gegen persistierende Infektion und CIN2 + Endpunkte zurechenbaren nonvaccine Typen wurde unter Verwendung einer Vielzahl von verschiedenen analytischen Populationen ausgewertet (107 ,108 ). Die beständigsten Ergebnisse waren für HPV 31, 33 und 45. In ATP-Analysen der Phase-III-Studie, Schutz gegen 6-Monats-persistent zervikalen Infektion mit HPV gefunden wurde 31 (76,8&# 37 ;; 95 CI = 69,0 82,9), HPV-33 (44,8&# 37 ;; 95 CI = 24,6 59,9) und HPV 45 (73,6&# 37 ;; 95 CI = 58,1 83,9). In einer Analyse der Läsionen mit oder ohne HPV 16 oder 18 Koinfektion wurde die Wirksamkeit 46,8 (95 CI = 30,7 59.4) gegen CIN2 + assoziiert mit irgend 12 nonvaccine Typen (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 und 68) (108 ). Die Wirksamkeit gegen HPV 31 bezogenen CIN2 + betrug 87,5 (95 CI = 68,3 96,1) und gegen die HPV-33-bezogenen war CIN2 + 68,3 (95 CI = 39,7 84,4) (108 ). In einer Analyse auf Läsionen ohne HPV 16 beschränkt oder HPV 18-Koinfektion, die Wirksamkeit gegen HPV 31 bezogenen CIN2 + war 84,3 (95 CI = 59,5 95,2) und gegen HPV 33 bezogenen CIN2 + betrug 59 · 4 (95 CI = 20,5 80,4). In der Studie Costa Rica, ATP Wirksamkeit gegen 12-Monats-persistierende Infektion mit einem der drei Typen (HPV 31, 33, oder 45) lag bei 44,5 (95 CI = 17,5 63,1); für einzelne Arten wurde die Wirksamkeit von HPV 31 (45,7 gefunden&# 37 ;; 95 CI = 8,2 68,6) (161 ).

HPV2 Immunogenität

Frauen im Alter von 9 25 Jahre

Die Daten zur Immunogenität sind von der Phase II und Phase III Wirksamkeit bei Frauen durchgeführten Studien im Alter von 15 25 Jahre und Immunogenität Studien bei Frauen durchgeführt, im Alter von 9 14 Jahre (bis10 ,158 ,167 ). In allen Studien, gt; 99 der Studienteilnehmer entwickelten Antikörper sowohl HPV 16 und HPV 18 1 Monat nach der 3-Dosen-Serie abgeschlossen. Unter im Alter von Frauen 15 25 Jahren waren die Antikörpertiter mehr als 100-fach höher als die nach einer natürlichen Infektion (158 ).

Follow-up-Daten von Frauen, die HPV2 im Alter von 15 erhalten 25 Jahre sind über 9,4 Jahre (166 ). Spitzen GMTs treten bei 1 Monat nach der dritten Dosis und dann ein Plateau ca. 2 Jahre später. Mit 9,4 Jahren nach der Impfung hatten alle Frauen nachweisbare Antikörper; GMTs waren mindestens 10-fach höher durch ELISA und das Vierfache höher durch eine Neutralisierungsassay als GMTs nach Freigabe der natürlichen Infektion.

Immunogenität Studien mit 1.275 Frauen im Alter von 9 14 Jahre Daten zur Verfügung gestellt wodurch ein Vergleich der Serokonversion und GMTs mit denen bei Frauen im Alter von 15 25 Jahre, die in der Phase III-Wirksamkeitsstudie eingeschrieben waren (10 ). Ein direkter Vergleich zwischen Frauen im Alter von 10 14 Jahre und 15 25 Jahre wurde in einer Studie (Tabelle 9) aus (167 ). In allen Studien, Seropositivität von 1 Monat nach der dritten Dosis bei Frauen im Alter von 10 14 Jahre war 100 für HPV 16 und HPV 18; GMTs waren nicht unterlegen (und etwa doppelt so hoch) mit denen im Alter geimpft 15 25 Jahren. Im Monat 48, GMTs bei Frauen im Alter von 10 geimpft 14 Jahre blieb zweifach höher als bei Frauen im Alter von 15 geimpft 25 Jahre (168 ).

Abstand von Impfdosen

In prelicensure Wirksamkeit und Immunogenität Studien wurde HPV2 verabreicht nach einer 0, 1 und 6 Monate Zeitplan. Postlicensure Studien haben GMTs nach längeren Intervallen zwischen den einzelnen Dosen ausgewertet, darunter 6 Monaten zwischen der ersten und zweiten Dosis und 12 Monaten zwischen der ersten und der dritten Dosis (169 ,170 ). GMTs nach Pläne mit längeren Intervallen zwischen den einzelnen Dosen waren mit denen nach dem Standard-Dosierungsschema nicht unterlegen.

Die gleichzeitige Verabreichung mit anderen Impfstoffen

Serokonversionsrate und GMTs nach gleichzeitiger Verabreichung von HPV2 mit anderen Impfstoffen, einschließlich Meningokokken-Konjugat-Impfstoff, Tetanus, Diphtherie und Pertussis-Impfstoff, inaktiviert Poliovirus-Impfstoff, Hepatitis-B-Impfstoff, und kombinierte Hepatitis A und B-Impfstoff wurden ausgewertet (135 ). GMTs waren in allen Studien in der Co-behandelten Gruppe im Vergleich mit GMTs nach der Verabreichung von HPV2 allein nicht unterlegen. Preise von erwünschten und unerwünschten Symptome und Ereignisse waren in allen Studiengruppen ähnlich.

HIV-Infizierten

Eine HPV2 Immunogenität Studie wurde Vergleich Antikörperantwort durchgeführt, bei HIV-infizierten und nicht infizierten Frauen im Alter von 18 25 Jahren. Alle Probanden eine Serokonversion zu HPV 16 und HPV-18 und der Impfstoff wurde gut vertragen; GMTs niedriger waren in der HIV-infizierten Frauen im Vergleich zu denen nicht infiziert (171 ). Allerdings HPV 16 und HPV 18 GMTs bei HIV-infizierten Frauen von 1 Monat nach der dritten Dosis waren 124- und 90-fach höher, bzw. als bei gesunden Frauen im Alter zwischen 15 berichtet 25 Jahre nach einer natürlichen Infektion.

Immunogenität in Frauen im Alter von gt; 25 Jahre

HPV2 ist nicht zur Anwendung bei Frauen in den Vereinigten Staaten zugelassen im Alter von gt; 25 Jahren. Keine veröffentlichten Daten sind auf HPV2 Wirksamkeit bei Frauen im Alter von verfügbar gt; 25 Jahren. Eine Studie verglich HPV2 Immunogenität bei Frauen im Alter von 26 55 Jahre und im Alter von 15 25 Jahre (172 ). Alle Teilnehmer waren seropositiv auf HPV 16 und HPV 18 bei 1 Monat nach der dritten Dosis und gt; 99 im Monat seropositiv waren 48 (173 ). GMTs niedriger waren als die bei Frauen im Alter von 15 25 Jahre und nahm mit zunehmendem Alter ab. Aber auch in der ältesten Altersgruppe (Alter 46 55 Jahre), GMTs von 1 Monat nach der dritten Dosis waren 57- und 84- fach höher als GMTs nach einer natürlichen Infektion für HPV 16 und HPV 18 (172 ).

HPV2 Sicherheit

In prelicensure Studien wurden HPV2 Impflinge für Injektionsstelle und systemische unerwünschte Ereignisse bewertet, medizinisch bedeutsamen Bedingungen, dem neuen Auftreten Autoimmunerkrankungen, dem neuen Auftreten chronischer Krankheiten, Todesfälle, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Ergebnisse der Schwangerschaft. Die Sicherheit wurde bei Frauen durch die Bündelung von Daten aus 11 klinischen Studien mit HPV2 bewertet im Alter von 9 bis 25 Jahren sowie von einer Meta-Analyse von Sicherheitsdatenbanken von HPV2 sowie anderen Impfstoffen, die die gleiche Adjuvans haben (10 ,174175 ).

Die gepoolten Sicherheitsanalyse einbezogen 23.952 Frauen im Alter von 9 25 Jahre; rund 13.000 Frauen mindestens 1 Dosis HPV2 erhalten (10 ). In einer Analyse der lokalen und systemischen Nebenwirkungen, ein größerer Anteil der Personen berichtet, mindestens eine Injektionsstelle Symptom in der HPV2-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe (die Hepatitis A-Impfstoff). In der HPV2 Gruppe, 92 berichtet der Injektionsstelle Schmerzen, 48 Rötungen und 44 Schwellung im Vergleich mit 64 87&# 37 ;, 24 28&# 37 ;, und 17 21&# 37 ;, die jeweils in den Kontrollgruppen (Tabelle 10). Müdigkeit, Kopfschmerzen und Myalgie waren die häufigsten systemische Symptome. Es wurden keine Unterschiede in unerwünschten Symptome innerhalb von 30 Tagen nach der Impfung zwischen der Impfstoff-Gruppe und der Kontrollgruppe beobachtet.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden in einer gepoolten Sicherheitsanalyse ausgewertet, die enthalten 30.192 Frauen im Alter von 9 72 Jahre (16.381 erhielt HPV2). Anteile von Personen, die ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis waren ähnlich in Impfstoff-und Kontrollgruppen Berichterstattung (5,3 und 5,9&# 37 ;, beziehungsweise), da die Arten von schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet (10 ). In der gepoolten Sicherheitsanalyse, einschließlich 12.772 Frauen, die HPV2 und 10.730 in den Kontrollgruppen erhielten, Auftreten von möglichen neuen Autoimmunstörungen unterschieden sich nicht (0,8 in beiden Gruppen). Insgesamt unter abgeschlossenen und laufenden Studien aufgenommen, Das 57.323 Frauen im Alter von 9 72 Jahre, 37 Todesfälle wurden während 7,4 Jahre Follow-up berichtet: 20 unter denen, die bivalenten Impfstoff erhielten (0,06) und 17 unter den in den Kontrollgruppen (0.07). Keiner der Todesfälle wurde als Impfstoff bezogen betrachtet.

Die Impfung während der Schwangerschaft

Klinische Protokolle ausgeschlossen Frauen, die schwanger waren, und die Teilnehmer wurden angewiesen, Schwangerschaft bis 2 Monate nach der letzten Impfung zu vermeiden. Jedoch trat 3696 Schwangerschaften in der HPV2 Gruppe und 3580 in den gepoolten Kontrollgruppen (10 ). Insgesamt wurden keine Unterschiede in Raten von irgendwelchen spezifischen Ergebnisse der Schwangerschaft zwischen den Gruppen beobachtet. Unter 761 Schwangerschaften um den Zeitpunkt der Impfung (definiert als letzte Regelblutung 30 Tage vor bis 45 Tage nach der Impfung), 13.6 der Schwangerschaften endeten in spontanen Abort in der HPV2 Gruppe, verglichen mit 9,6 in der Kontrollgruppe. Abnormal Säugling Ergebnisse (andere als angeborene Anomalien) wurden in 5.1 berichtet der HPV2 Gruppe und 4,7 der Kontrollgruppe. Weitere Ergebnisse (angeborene Anomalien, Totgeburt, Eileiterschwangerschaft und therapeutische Abtreibung) wurden in 0,3 berichtet bis 1,8 der HPV2 Gruppe und 0,3 bis 1,4 der Kontrollgruppe. HPV2 wurde als Schwangerschaft Kategorie B auf der Basis von Tierversuchen eingestuft, die keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Schädigung des Fötus ergab (10 ). Eine Registrierung für Frauen versehentlich während der Schwangerschaft geimpft wurde vom Hersteller im Rahmen seiner postlicensure Verpflichtung zur FDA etabliert. Bis heute hat die Rate der schweren angeborenen Anomalien und Aborte waren im Bereich der berichteten Raten (176 ). Darüber hinaus wird eine Markteinführung erforderlich Studie durchgeführt wird, um die Gefahr einer spontanen Fehlgeburten bei Frauen, die HPV2 während der Schwangerschaft in einer Beobachtungs Datenbank Kohortenstudie im Vereinigten Königreich erhalten zu beurteilen (177 ). Es liegen keine Daten über die Verwendung von HPV2 bei laktierenden Frauen zur Verfügung.

Postlicensure Sicherheitsdaten

Von Oktober 2009 bis März 2014 etwa 719.000 Dosen von HPV2 wurden in den Vereinigten Staaten verteilt. Aufgrund der geringeren Anzahl von verteilten Dosen, verglichen mit HPV4 haben formal Auswertungen der passive Überwachungsdaten von VAERS oder Daten von VSD nicht durchgeführt. Während dieser Zeit hat VAERS insgesamt 113 Berichte über unerwünschte Ereignisse empfangen auftretende bei Frauen nach Erhalt des HPV2; 93,8 wie nonserious (CDC, nicht veröffentlichte Daten, 2014) klassifiziert wurden. Unter nonserious unerwünschten Ereignisse, die am häufigsten berichteten verallgemeinert Symptome waren Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen und Urtikaria; die am häufigsten berichteten lokale Symptome waren Injektionsstelle Rötung, Schwellung und Verhärtung. Postlicensure Sicherheitsdaten aus anderen Ländern zur Verfügung, die Programme Impfung mit HPV2 umgesetzt haben (154 ,176 ). Bei einer Überprüfung der passiven Berichte aus Ländern, die HPV2 Impfprogramme eingeführt haben, war die Verteilung von unerwünschten Ereignissen im Einklang mit prelicensure Studien. Passive Berichte zeigten keine Bedenken über möglicherweise immunvermittelte Erkrankungen (176 ). Darüber hinaus wird eine Post-Marketing Beobachtungs Datenbank Kohortenstudie das Risiko von Autoimmunerkrankungen bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen Frauen beurteilen die HPV2 im Vereinigten Königreich erhalten (177 ).

Wirtschaftliche Belastung von HPV und Kosteneffizienz von Impfungen in den Vereinigten Staaten

Vor dem HPV-Impfstoff Einführung verhängte die Prävention und Behandlung von HPV-Erkrankung eine geschätzte Belastung von $ 8 Milliarden oder mehr in direkten Kosten in den Vereinigten Staaten jedes Jahr (178 ). Davon war für die Behandlung ungefähr $ 1 Milliarde von Krebs, einschließlich $ 400.000.000 für invasive Gebärmutterhalskrebs und $ 300 Millionen für Oropharynxkarzinom. Etwa Millionen für $ 200 Behandlung von rezidivierenden respiratorischen Papillomatose und Millionen für $ 300 Behandlung von Genitalwarzen. Der Rest ($ 6600000000) war für Gebärmutterhalskrebs-Screening und Follow-up.

Modellstudien haben mit entweder HPV2 oder HPV4 ist eine kosteneffektive Nutzung der öffentlichen Gesundheitsressourcen, solange Impfstoff Schutzdauer ist ausreichend (beispielsweise 30 Jahre) immer wieder, dass die Routine-Impfung von 12-jährigen Mädchen gezeigt (179 ,180 ). Die Schätzungen der zusätzlichen Kosten pro quality-adjusted life year (QALY) durch Zusatz von HPV-Impfung von Mädchen gewann bis 12 Jahren bestehenden Gebärmutterhalskrebs-Screening-Programme (etwa im Bereich variieren: 3.000 $ $ 45.000) (181 186 ).

Obwohl der Kostenwirksamkeit für die Impfung von Mädchen schätzt, im Alter von 12 Jahren in veröffentlichten Modelle ziemlich konsistent sind, schätzt die Wirtschaftlichkeit für die Impfung von Frauen im Alter von gt; 12 Jahre und für die Impfung von Männern sind unsicherer und weniger präzise. Die veröffentlichten Modelle deuten darauf hin, dass im Allgemeinen die Kosten-Nutzen-Verhältnis der Impfung von Frauen als das Alter zum Zeitpunkt der Impfung steigt über den frühen Teenager-Jahren weniger günstig wird. Allerdings gibt es keinen Konsens über die genaue Alter, in dem Catch-up-Impfung von Frauen könnten nicht mehr kosteneffektiv angesehen werden. Modelle legen nahe, dass Catch-up-Impfung von Frauen kosteneffektiv durch die Mitte der 20er Jahre sein könnte, vor allem, wenn alle potenziellen Vorteile der Impfung sind enthalten (185 ,187 ).

Zahlreiche veröffentlichte Modelle haben festgestellt, dass die Kosten-Nutzen-Verhältnis von Männern zu einer nur für Frauen Impfprogramm ist abhängig von der Impfrate bei Frauen und die Kosten für Impfstoff Zugabe (180 ). Als Impfrate von Frauen zunimmt, kann die gesundheitliche Belastung von HPV in Männchen und Weibchen zu reduzieren (durch Herdenimmunität), wodurch die potenziellen Vorteile der männlichen Impfung reduziert. Männliche Impfung im Alter von 12 Jahren, als auf eine nur für Frauen Impfprogramm aufgenommen, kostet etwa $ 20.000 bis $ 40.000 pro QALY in den günstigsten Szenarien für männliche Impfung und über $ 75.000 bis mehr als 250.000 $ pro QALY in den ungünstigsten Szenarien gewonnen (187 189 ). Szenarien für die männliche Impfung günstiger sind, wenn weibliche Impfrate niedrig ist (zum Beispiel 20) und wenn alle potenziellen Nutzen für die Gesundheit sind in die Analyse einbezogen (179 ,188 ). Szenarien für die männliche Impfung sind weniger günstig, wenn weibliche Impfrate hoch ist (zum Beispiel 75), wenn auch nur die gesundheitlichen Folgen für die Beweise für die Wirksamkeit des Impfstoffes zur Verfügung steht, wenn sie geimpft Männchen meist geimpften Partner weiblichen Geschlechts haben, und wenn männliche Impfung im Vergleich zu einer alternativen Strategie einer zunehmenden Impfrate bei Frauen (179 ,188 ). Impfung von erwachsenen Männchen wird weniger kosteneffektiv wie Alter bei der Impfung erhöht, insbesondere für die Alters gt; 21 Jahre (15 ). Die Impfung von MSM durch Alter 26 Jahre könnte möglicherweise kostengünstiger in vielen Szenarien, nach der einzigen Studie zur Verfügung der Kosten-Nutzen-Verhältnis der HPV-Impfung von MSM in den Vereinigten Staaten (190 ).

HPV-Impfung-Programm in den Vereinigten Staaten

Empfehlungen für die HPV-Impfung entwickelt haben seit HPV4 erste im Jahr 2006. Im Juni 2006 genehmigt wurde, wurde HPV4 für den Einsatz bei Frauen zugelassen und für die Routineimpfung von Frauen im Alter von 11 oder 12 Jahren für Personen im Alter von 13 bis 26 Jahren nicht mehr geimpft empfohlen (12 ). Im Jahr 2009 wurde HPV2 für den Einsatz bei Frauen und ACIP aktualisierten Empfehlungen genehmigt zu erklären, dass entweder HPV-Impfstoff für Frauen empfohlen (13 ). Im Jahr 2009 wurde HPV4 für den Einsatz bei Männern zugelassen (14 ) Und Ende 2011 wurde HPV4 für die Routineimpfung von Männern 11 oder 12 Jahren empfohlen und für Personen im Alter von 13 bis 21 Jahren nicht mehr geimpft (15 ). Die Empfehlungen für Frauen und Männer erklären, dass die Impfung Serie kann 9 Jahre, beginnend im Alter begonnen werden.

Die meisten HPV-Impfstoff in den Vereinigten Staaten verwaltet hat HPV4 gewesen (147 ). Fast alle HPV-Impfungen werden von medizinischen Grundversorgungseinrichtungen oder Kliniken geliefert (191 ). In den Vereinigten Staaten gibt es sowohl öffentliche als auch private Finanzierung für Impfstoffe. Die Impfstoffe für Kinder-Programm (VFC) liefert eingeschrieben private und öffentliche Gesundheits-Anbieter mit eidgenössisch für die Nutzung durch Impfstoffe unter nicht versichert, Medicaid-fähigen und andere berechtigte Kinder durch Alter 18 Jahre (192193 ). Unter der Patientensicherheit und bezahlbare Pflege Act von 2010 müssen nongrandfathered privaten Gesundheits-Pläne zur Verfügung stellen, ohne Kosten für die Begünstigten, Impfstoffe, die von ACIP empfohlen. qualifizierte Gesundheits-Pläne für die neuen Krankenversicherung Austausch Ebenso die im Jahr 2014 in Kraft Start ging muss bieten ACIP empfohlenen Impfstoffe ohne Kosten für die Begünstigten (194 ).

HPV-Impfung Abdeckung mit mindestens 1 Dosis bei Mädchen im Alter von 13 17 Jahre erhöhte sich von 25,1 in 2007-53,0 in 2011 (148 ). Allerdings blieb der jährliche Anstieg hinter der anderer Impfstoffe für Jugendliche nicht geeignet, und im Jahr 2012 gab es keine Erhöhung. Im Jahr 2013 mindestens 1 Dosis Abdeckung und 3 Dosis Abdeckung leicht erhöht; unter Mädchen im Alter von 13 17 Jahre 57.3 hatte mindestens 1 Dosis und 37,6 erhalten hatte alle drei Dosen erhalten (147 ). Variation von Staat bleibt breit, mit mindestens 1 Dosis Impfstoff Abdeckung im Bereich von 39,9 auf 76,6 (195 ). Die wichtigsten Gründe berichteten Eltern nicht die Absicht oder sein unsicher über ihre Töchter in den nächsten 12 Monaten zu impfen waren ein Mangel an Wissen, ein Glaube, dass der Impfstoff nötig war nicht die Sorgen um die Sicherheit von Impfstoffen oder Nebenwirkungen, und der Impfstoff nicht empfohlen werden deren Anbieter (147 ). Diese Reaktionen zeigen Lücken im Verständnis, einschließlich der Gründe Impfung im Alter empfohlen 11 oder 12 Jahren und die Notwendigkeit, Anbieter Empfehlungen stärken. Aktualisiert Unterrichtsmaterialien, die diese Probleme anzugehen sind von CDC bei http://www.cdc.gov/vaccines/who/teens/index.html zur Verfügung. Die Daten von 2012 waren die ersten seit dem Oktober 2011 ACIP Empfehlung für die Routineimpfung von Männern. Mindestens 1 Dosis Reichweite unter Jungen im Alter von 13 17 Jahre erhöhte sich von 8,3 in 2011-20,8 im Jahr 2012 und weiter auf 34,6 erhöht im Jahr 2013 (147 ).

Zusammenfassung der Gründe für die HPV-Impfung Empfehlungen

Die Verfügbarkeit von HPV-Impfstoffe bietet die Möglichkeit, die Belastung von Gebärmutterhalskrebs Vorläufer zu verringern, Gebärmutterhalskrebs, andere anogenitalen Krebsvorstufen und Krebs und Genitalwarzen in den Vereinigten Staaten (10,11 ). Obwohl die Daten zur Wirksamkeit gegen oropharyngeal Krankheit Endpunkte nicht aus klinischen Studien zur Verfügung stehen, ist die HPV-Impfung wahrscheinlich auch für die Prävention von HPV-zurechenbare Oropharynxkarzinom wirksam zu sein (63164 ). Zwei Impfstoffe sind für den Einsatz bei Frauen in den Vereinigten Staaten zugelassen; HPV4 (gerichtet gegen HPV 6, 11, 16 und 18) und HPV2 (gerichtet gegen HPV 16 und 18). Ein Impfstoff (HPV4) ist für den Einsatz bei Männern in den Vereinigten Staaten zugelassen. HPV 16 und 18 sind die Ursache von etwa 70 der Gebärmutterhals-Krebs und die meisten anderen HPV-zurechenbare Krebserkrankungen; HPV 6 und 11 sind die Ursache von etwa 90 von Genitalwarzen.

HPV-Impfstoffe sind am effektivsten, wenn sie vor der Exposition gegenüber HPV verabreicht (107 ,118 ,160 ). Die Empfehlung für die Routineimpfung im Alter von 11 oder 12 Jahren mehrere Überlegungen einschließlich Studien basiert darauf hinweist, dass HPV-Impfstoffe sind sicher und immunogen in dieser Altersgruppe, die höhere Antikörpertiter nach der Impfung im Alter erreicht 11 oder 12 Jahre bei älteren Altersgruppen verglichen, Daten über die HPV-Epidemiologie und Alter der sexuellen Debüt in den Vereinigten Staaten (128 ,167 ,196 ). Die Empfehlung auch Auswertungen Wirtschaftlichkeit betrachtet und die etablierte junge Jugendgesundheitspflege Besuch im Alter von 11 oder 12 von mehreren Berufsverbänden empfohlen Jahre, wenn der Empfang von anderen Impfstoffen auch empfohlen (197 ). Die Daten deuten darauf hin, dass der Schutz nach der Impfung wird lang sein dauerhafte (124 126 ,166 ); Langzeit-Follow-up-Studien sind im Gange, um die Dauer des Schutzes zu bestimmen.

Obwohl die Routineimpfung im Alter empfohlen 11 oder 12 Jahren ältere Jugendliche und junge Erwachsene durch die empfohlene Altersgruppen können von der Impfung profitieren. Jugendliche und junge Erwachsene, die noch nicht sexuell aktiv sind, können den vollen Nutzen der Impfung zu erhalten erwarten. Obwohl sexuell aktiven Personen in dieser Altersgruppe mit einem oder mehreren Impfstoff-HPV-Typen infiziert worden sein könnte, Studien deuten darauf hin, dass nur ein kleiner Prozentsatz sowohl mit HPV 16 und 18 oder alle vier Impfstofftypen infiziert wurden (31 ,198 ). Die Impfstoffe können gegen die Typen schützen nicht bereits erworben. Weder Impfstoff schützt gegen persistierende Infektion, Präkanzerose Läsionen oder anogenital durch eine HPV-Typen verursacht Warzen, dass Personen mit zum Zeitpunkt der Impfung infiziert sind. Obwohl Impfstoff Wirksamkeit niedriger wäre, wenn sie diejenigen verabreicht, die sexuell aktiv sind, und würde mit höherem Alter und der Wahrscheinlichkeit eines früheren HPV-Exposition zu verringern, wird herleiten die Mehrheit der Personen, die in der empfohlenen Altersgruppen zumindest teilweise von einer Impfung profitieren.

HPV-Impfstoffe sind nicht für den Einsatz bei Personen in den Vereinigten Staaten zugelassen im Alter von gt; 26 Jahren. Bei den Frauen ist die zu erwartende Bevölkerungsebene Auswirkungen der HPV-Impfung in dieser Altersgruppe niedriger als die für jüngere Frauen wegen der höheren Wahrscheinlichkeit, dass Frauen bereits Impfstoff Typ Infektion hatte, weil weniger würde Vorfall Infektion haben, und das Risiko verhindert werden könnten, für die Entwicklung der Krankheit von der einfallenden Infektion weniger (199 ).

Empfehlungen für den Einsatz von HPV-Impfstoffe

Routine Empfehlungen

ACIP empfiehlt Routine-Impfung im Alter von 11 oder 12 Jahren bei HPV4 oder HPV2 für Frauen und mit HPV4 für Männer (männliche GRADE Empfehlung Kategorie: A, Evidenz: 2 [15 ,17 ]). Die Impfserie kann beginnen im Alter von 9 Jahren begann.

HPV4 und HPV2 sind jeweils in einem 3-Dosierungsschema verabreicht wird. Die zweite Dosis sollte 1 verabreicht werden 2 Monate nach der ersten Dosis und die dritte Dosis von 6 Monaten nach der ersten Dosis.

Empfehlungen für diejenigen, die nicht in der Routine Alter Geimpfte

Die Impfung ist auch für Frauen empfohlen, 13 bis 26 Jahren und für Männer im Alter von 13 bis 21 Jahren, die zuvor noch nicht geimpft worden sind oder die noch nicht abgeschlossen, die drei Dosen verabreicht. Männer im Alter von 22 bis 26 Jahre kann geimpft werden.

Wenn Weibchen oder Männchen erreichen Alter von 27 Jahren vor der Impfung Serie abgeschlossen ist, die zweite und / oder dritte Dosen Impfstoff kann nach Alter 26 Jahre verabreicht werden, um die Impfung Serie abzuschließen.

Prevaccination Beurteilungen (z Pap-Tests oder Screening auf Hochrisiko-HPV-DNA, typspezifische HPV-DNA-Tests oder HPV-Antikörper-Tests), um die Angemessenheit der HPV-Impfung zu schaffen nicht empfohlen.

Verwaltung

HPV-Impfstoff (entweder HPV4 oder HPV2) sollte gut vor der Verabreichung geschüttelt werden. Die Dosis für entweder Impfstoff beträgt 0,5 ml, intramuskulär (IM), vorzugsweise in den Deltamuskel.

Minimale Dosierungsintervalle und Interrupted Termine

Der Mindestabstand zwischen der ersten und zweiten Dosen von HPV-Impfstoff (entweder HPV4 oder HPV2) beträgt 4 Wochen. Die empfohlene Mindestabstand zwischen der zweiten und dritten Dosis des Impfstoffs ist 12 Wochen. Der minimale Abstand zwischen der ersten und dritten Dosis beträgt 24 Wochen. Eine unzureichende Dosierung oder Impfstoff nach einer kürzeren als empfohlenen Dosierungsintervall erhielten Dosen sollten erneut verabreicht werden. Wenn der Impfstoff Zeitplan für entweder HPV4 oder HPV2 unterbrochen wird, wird der Impfstoff-Serie nicht neu gestartet werden müssen. Wenn die Reihe nach der ersten Dosis unterbrochen wird, sollte die zweite Dosis verabreicht werden, und die zweiten und dritten Dosis sollte durch ein Intervall von mindestens 12 Wochen getrennt werden.

Die gleichzeitige Verabreichung mit anderen Impfstoffen

HPV-Impfstoff (entweder HPV4 oder HPV2) können auf dem gleichen Besuch wie andere altersgerechte Impfstoffe, wie Tetanus, Diphtherie und Pertussis und tetravalenten Meningokokken-Konjugat-Impfstoffe verabreicht werden. Verwalten Sie alle angegebenen Impfstoffe zusammen bei einem einzigen Besuch erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass Jugendliche, jeder der Impfstoffe im Zeitplan erhalten. Jeder Impfstoff sollte durch die Verwendung einer separaten Spritze an einem anderen anatomischen Stelle verabreicht werden.

Austauschbarkeit der HPV-Impfstoff Produkte

ACIP empfiehlt, dass die HPV-Impfung Serie für Frauen mit dem gleichen HPV-Impfstoff Produkt abgeschlossen werden, wann immer möglich. wenn die Impfung Anbieter jedoch nicht wissen, oder haben die HPV-Impfstoff Produkt zuvor verabreichten verfügbar, entweder HPV-Impfstoff Produkt verwendet werden kann, um fortzufahren, oder die Serie abzuschließen für Frauen Schutz gegen HPV zu bieten 16 und HPV 18. Nur ist HPV4 für die Verwendung zugelassen in Männer.

Es wurden keine Studien adressieren die Austauschbarkeit der beiden HPV-Impfstoffe. Allerdings gibt es keine theoretische Grund zu erwarten, dass das Risiko für unerwünschte Ereignisse erhöht würde, wenn die Serie mehr als ein Produkt enthalten. Die Wirksamkeit einer Serie, die beide Produkte enthalten könnte mit einem Produkt zum Schutz gegen HPV 16/18-Krebsarten und precancers mit einer kompletten Serie verglichen reduziert werden. Eine Serie mit lt; 3 Dosen von HPV4 bieten könnte weniger Schutz gegen Genitalwarzen als eine vollständige 3-Dosis Reihe von HPV4.

Besondere Patienten

Pap-Test, Bekannte HPV-Infektion, Anogenitale Warzen oder HPV-assoziierte Läsionen

HPV-Impfung mit HPV-Impfstoff-Typen Schutz gegen eine Infektion bieten nicht bereits erworben. Daher Impfung für Frauen durch das empfohlene Alter empfohlen, unabhängig davon, ob sie einen auffälligen Pap-Testergebnis, und für Frauen oder Männer, unabhängig von bekannten HPV-Infektion, HPV-assoziierte Präkanzerosen Läsionen oder Anogenitalwarzen. Frauen, die Anomalien auf Gebärmutterhalskrebs-Screening haben, sind wahrscheinlich mit einem oder mehreren genitalen HPV-Typen infiziert. Mit zunehmender Schwere der Pap-Test Ergebnisse, die Wahrscheinlichkeit einer Infektion mit HPV 16 oder 18 erhöht (70 ), Und der erwartete Nutzen der Impfung ab. Frauen, die HPV-Tests als Teil von Gebärmutterhalskrebs-Screening hätte haben können Informationen über ihre HPV-Status haben. Männer oder Frauen mit AIN sind wahrscheinlich mit HPV infiziert. Die Anwesenheit von Anogenitalwarzen oder eine Geschichte von Anogenitalwarzen zeigt an gegenwärtige oder frühere Infektion mit HPV, am häufigsten HPV 6 oder HPV 11. Obwohl die Impfung noch empfohlen wird, sollten die Patienten, dass die Impfung haben keine therapeutische Wirkung auf eine bestehende HPV-Infektion empfohlen werden HPV-assoziierte Läsionen Präkanzerose, Krebs oder anogenitalen Warzen.

Immunsupprimierte Personen

Personen, die wegen der Transplantation, Medikamente immunsupprimierten oder HIV haben eine höhere Belastung von HPV-assoziierten Erkrankungen und Krebs (46 ). Obwohl Studien die Impfstoffe bei HIV-infizierten Personen gut verträglich und immunogen gefunden werden, fanden einige Studien, dass GMTs bei HIV-infizierten Personen im Vergleich niedriger waren mit denen, die nicht infiziert sind (136 139 ,171 ). Ob es irgendwelche Unterschiede in HPV-Impfstoff Wirksamkeit zwischen immunsupprimierten und immunkompetenten Personen sein, ist unklar. ACIP empfiehlt Routine-Impfung im Alter von 11 oder 12 Jahren bei HPV2 oder HPV4 für Frauen und mit HPV4 für Männer. Die Impfung wird für immungeschwächte Personen durch Alter von 26 Jahren empfohlen, die schon zuvor nicht geimpft oder, die die 3-Dosis-Serie nicht abgeschlossen haben.

Männer, die Sex mit Männern haben

MSM sind mit einem hohen Risiko für eine Infektion mit HPV und die damit verbundenen Bedingungen, einschließlich Anogenitalwarzen und anal Krebs (29 ). Für MSM, empfiehlt ACIP Routineimpfung mit HPV4, wie für alle Männer, und die Impfung durch Alter 26 Jahre für diejenigen, die bisher nicht geimpft wurden oder denen die 3-Dosen-Serie nicht abgeschlossen.

Stillende Frauen

Bei stillenden Frauen kann HPV-Impfstoff erhalten.

Geschichte von sexuellem Missbrauch oder Sturm

Health-Care-Anbieter, die zu bewerten und zu behandeln, Kinder und Jugendliche, die im Verdacht stehen, oder Opfer von sexuellem Missbrauch oder Angriff bestätigt sollten für die HPV-Impfung von der Notwendigkeit bewusst sein. Sexueller Missbrauch und Angriff erhöhen das Risiko einer HPV-Infektion zurückzuführen, um den Missbrauch selbst, mögliche zukünftige Viktimisierung und anschließende Engagement in Risikoverhalten. Kinder, die Opfer von sexuellem Missbrauch oder Körperverletzung sind anerkannt sein sondern eher in den nachfolgenden unsicheren und ungeschützten Geschlechtsverkehr zu engagieren und in dieser Verhaltensweisen in einem früheren Alter als nonabused Kinder zu engagieren (200 ). Obwohl die HPV-Impfung nicht viralen Clearance zu fördern oder gegen Krankheitsprogression schützen zuzuschreiben Typen bereits erworben, die Impfung gegen die durch Impfung vermeidbare Arten schützen würde noch nicht erworben. ACIP empfiehlt für Kinder und Jugendliche mit jeder Geschichte von sexuellem Missbrauch oder Körperverletzung, die noch im Alter von 9 Jahren ab HPV-Impfung nicht die 3-Dosen Serie eingeleitet oder abgeschlossen. Frauen und Männer, die Opfer von sexuellem Missbrauch oder Angriff sind, sollten HPV-Impfstoff durch die empfohlenen Alter erhalten, wenn sie nicht bereits geimpft worden sind.

Vorsichtsmaßnahmen und Kontra

Überempfindlichkeits oder Allergie-Impfstoff-Komponenten

HPV-Impfstoffe sind für Personen mit einer Geschichte der unmittelbaren Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Impfstoffs kontraindiziert. HPV4 erzeugt in Saccharomyces cerevisiae (Bäckerhefe) und ist für Personen mit einer Geschichte der sofortigen Überempfindlichkeit gegenüber Hefe kontraindiziert. Die Spitzenkappe von Fertigspritzen von HPV2 könnte Latex enthalten. HPV2 sollte nicht bei Personen mit anaphylaktischen Allergie gegen Latex verwendet werden.

Akute Krankheiten

HPV-Impfstoffe können mit geringen akuten Erkrankungen (z Durchfall oder mild oberen Atemwegsinfektionen mit oder ohne Fieber) an Personen verabreicht werden. Die Impfung von Personen mit mittelschweren oder schweren akuten Erkrankungen sollte bis zum aufgeschoben werden, nachdem der Patient verbessert.

Verhindern Synkope nach der Impfung

Synkope (vasovagal oder vasodepressor Reaktion) kann nach der Impfung auftreten, am häufigsten bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen (201 ). Eine der häufigsten berichtet VAERS für HPV4 seit licensure Synkope wurde (148 ). Obwohl Synkopen selten sind, sollten Impfstoff-Anbieter betrachten Patienten (mit Patienten sitzen oder liegen, um das Risiko zu verringern für Verletzungen sollten sie in Ohnmacht fallen) 15 Minuten lang beobachtet, nachdem sie jeden Impfstoff erhalten, einschließlich der HPV-Impfstoff (202 ).

Die Impfung während der Schwangerschaft

HPV-Impfstoffe sind nicht für die Anwendung bei Schwangeren empfohlen. Die Impfstoffe sind nicht kausal mit negativen Ergebnisse der Schwangerschaft oder unerwünschten Ereignisse in den sich entwickelnden Fötus in Verbindung gebracht worden. Allerdings, wenn eine Frau den Rest der 3-Dosen-Serie, schwanger zu sein, nachdem die Impfserie Einleitung gefunden wird, sollte bis zum Ende der Schwangerschaft verzögert werden. Schwangerschaft ist eine Prüfung nicht vor der Impfung erforderlich. Wenn eine Impfstoffdosis ist während der Schwangerschaft verabreicht wurde, ist kein Eingriff erforderlich.

Patienten und im Gesundheitswesen kann eine Exposition gegenüber HPV-Impfstoff während der Schwangerschaft zu VAERS melden. FDA betrachtet Merck regulatorische Verpflichtung für einen Schwangerschaftsregister im April erfüllt 2013 und die Registrierung wurde (siehe HPV4 Safety) beendet. Obwohl die Registrierung abgeschlossen ist, kann HPV4 Exposition während der Schwangerschaft weiterhin unter Telefon 1-877-888-4231 bei Merck zu melden. HPV2 Exposition während der Schwangerschaft sollte bei Telefon 1-888-452-9622 an die Glaxosmithkline Schwangerschaftsregister gemeldet werden.

Überwachung Auswirkungen der HPV-Impfung in den Vereinigten Staaten

Die meisten Krebsarten, die durch die HPV-Impfstoff verhindert werden könnten auftreten Jahre nach der Infektion; Daher könnte es Jahrzehnte dauern, bis ein Aufprall der Impfung auf diesen Ergebnissen wird beobachtet. Die Vereinigten Staaten haben Krebsregister, die das Auftreten von Gebärmutterhalskrebs und anderen HPV-assoziierten Krebserkrankungen zu überwachen (203 ). Um frühere Auswirkungen der Impfung noch mehrere proximale Ergebnisse werden überwacht, einschließlich der HPV-Prävalenz, Genitalwarzen und Gebärmutterhalskrebs precancers bestimmen (204 208 ). Herausforderungen an ein einheitliches Überwachungssystem für Präkanzerose Ergebnisse Festlegung sowie andere Ergebnisse sind unvollständig Immunisierung Informationssysteme, das Fehlen von eindeutigen Kennungen medizinischen Aufzeichnungen zu verbinden, und das Fehlen von populationsbasierten Gebärmutterhalskrebs-Screening-Register. Trotz 3 Dosen Berichterstattung im Jahr 2010 von nur 32 bei Mädchen im Alter von 13 17 Jahre (148 ), Innerhalb von 4 Jahren in der Einführung der HPV-Impfung in den Vereinigten Staaten zeigen eine Verringerung von HPV-Impfstoff Typ Prävalenz und Genitalwarzen bei jugendlichen Mädchen gewonnenen Daten. In einer nationalen Umfrage, HPV 6, 11, 16 und 18 Typ-Prävalenz unter Mädchen im Alter von 14 19 Jahre verringerte sich von 11,5 in 2003 2.006-5,1 in 2007 2010 (207 ). Eine Analyse der gesundheitsbezogenen Angaben Daten festgestellt, dass Genitalwarzen bei Mädchen im Alter von 15 verringert 19 Jahre aus einer Prävalenz pro 1.000 Personenjahre von 2,9 im Jahr 2006 auf 1,8 Zoll 2010 (208 ). Daten aus anderen Studien in den Vereinigten Staaten zeigen auch, Impfstoff Auswirkungen (209 ). Dramatischer Rückgang der Genitalwarzen und Impfstoff-Typ Prävalenz wurden in Ländern gezeigt, dass hohe Abdeckung erreicht haben (209210 ).

Bereiche der laufenden Forschung und Zukunft Priorität Aktivitäten

Da HPV-Impfstoff zuerst in den Vereinigten Staaten, erhebliche zusätzliche Daten eingeführt wurden durch klinische Studien und postlicensure Auswertungen zur Verfügung gestellt worden ist. Laufende Forschung und andere Aktivitäten werden zusätzliche Daten in die Zukunft.

  • Die Wirksamkeit und Dauer des Schutzes: Die verfügbaren Daten zeigen keinen Verlust des Schutzes durch 8 bis 10 Jahren (124 ,125166 ). Laufende Evaluationen wird auch weiterhin für beide Impfstoffe Informationen über Schutzdauer zur Verfügung zu stellen.
  • Reduzierte Dosis Pläne: Es gibt ein breites Interesse in reduzierter Dosis Pläne; Immunogenität Studien zeigen, nicht unterlegen Antikörper-Antwort nach 2 Dosen bei Frauen im Alter von 9 14 Jahre im Vergleich zu 3 Dosen bei Frauen im Alter von 15 26 Jahre (170 ,211 ,212 ). Die verfügbaren Daten sowie Daten aus laufenden Studien werden wichtige Informationen für politische Erwägungen liefern (170 ,212 ,213 ).
  • Sicherheit: Mehrere Studien haben Beweise für HPV4 Impfstoffsicherheit zur Verfügung gestellt. Postlicensure Überwachung und Bewertung von CDC und FDA fortsetzen.
  • Überwachen HPV-assoziierter Ergebnisse. Obwohl es Jahre dauern wird, um die Auswirkungen der Impfung auf Gebärmutterhalskrebs und anderen HPV-assoziierten Krebserkrankungen, eine Vielzahl von Untersuchungen bereits frühzeitig Einfluss zu erkennen, gezeigt auf Prävalenz von HPV-Impfstoff-Typen und Genitalwarzen in den Vereinigten Staaten und anderen Ländern (208 ). Auswertungen sind im Gange. Bis heute gibt es keinen Hinweis darauf, Ersatz mit nonvaccine HPV-Typen auftritt.
  • Impfstoffe der zweiten Generation. Ein Prüfpräparat 9-valenten HPV-Impfstoff, der Hochrisiko-Typen HPV 16 und 18 und fünf weitere Hochrisiko-Typen sowie HPV 6 und 11 Ziele wird derzeit von der FDA und ACIP Berücksichtigung dieses Impfstoffs ist bevorstehende (214 ).
  • Gebärmutterhalskrebs-Screening. Als Impfstoff Abdeckung erhöht, Empfehlungen für das Screening von Gebärmutterhalskrebs muss nun neu bewertet werden. Bewertung der Auswirkungen der HPV-Impfung auf und Patienten ist Gebärmutterhalskrebs-Screening Praktiken erforderlich.
  • Vaccine Lieferung und Implementierung. Zunehmende Abdeckung von HPV-Impfstoff in den Vereinigten Staaten wurde eine Herausforderung. Eine Vielzahl von benötigten Anstrengungen wurden auch identifiziert: Aufklärung der Eltern, und Patienten, die Erhöhung Konsistenz und Stärke der HPV-Impfung Empfehlungen von Anbietern, und die Beseitigung der verpassten Chancen für die Impfung (147 ).

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* Eine Liste der Mitglieder der Arbeitsgruppe finden Sie auf Seite 30.

Advisory Committee on Immunization Practices

Die Mitgliedschaft zum 1. Juli 2013 30. Juni 2014

Sessel: Jonathan L. Temte, MD, PhD, University of Wisconsin School of Medicine und Public Health, Madison, Wisconsin.

Exekutivsekretär: Larry K. Pickering, MD, Nationales Zentrum für Impf-und Atemwegserkrankungen, CDC, Atlanta, Georgia.

Mitglieder: Nancy Bennett, MD, Rochester, New York; Joseph A. Bocchini Jr, MD, Louisiana State University Health Sciences Center, Shreveport, Louisiana; Douglas Campos-Outcalt, MD, University of Arizona College of Medicine Phoenix, Phoenix, Arizona; Tamera Coyne-Beasley, MD, University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, North Carolina; Jeffrey Duchin, MD, Public Health Seattle und King County und der University of Washington School of Medicine Seattle, Washington; Kathleen Harriman, PhD, California Department of Public Health, Richmond, Kalifornien; Lee H. Harrison, MD, University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania; Renée R. Jenkins, MD, Howard University College of Medicine Washington, District of Columbia; Ruth A. Karron, MD, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health Baltimore, Maryland; Allison Kempe, MD, University of Colorado School of Medicine, Denver, Colorado; Cynthia Pellegrini, March of Dimes, Washington, District of Columbia; Arthur Reingold, MD, University of California School of Public Health, Berkeley, Kalifornien; LKW-Rubin, MD, Hofstra North Shore LIJ School of Medicine, Hempstead, New York; Marietta Vázquez, MD, der Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut.

Ex officio-Mitglieder: Centers for Medicare und Medicaid Services, Mary Beth Hance, Baltimore, Maryland; US Department of Defense, Jesse Geibe, MD, Atlanta, Georgia; Department of Veterans Affairs, Linda S. Kinsinger, MD, Durham, North Carolina; Food and Drug Administration, Wellington Sun, MD, Rockville, Maryland; Health Resources and Services Administration, Vito Caserta, MD, Rockville, Maryland; Indian Health Service, Amy Bräutigam, MPH, Albuquerque, New Mexico; Nationale Vaccine Program Office, Bruce Gellin, MD, Washington, District of Columbia; National Institutes of Health, Richard L. Gorman, MD, Bethesda, Maryland.

Liaison Vertreter: American Academy of Family Physicians, Jamie Loehr, MD, Ithaca, New York; American Academy of Pediatrics, Vorsitzender, Ausschuss für Infektionskrankheiten, Michael T. Brady, MD, Columbus, Ohio; American Academy of Pediatrics; Red Book-Editor, David Kimberlin, MD, Birmingham, Alabama; American Academy of Physician Assistants, Marie-Michèle Léger, MPH, Alexandria, Virginia; American College Health Association, Susan Evan, MD, Columbia, Missouri; American College of Frauenärzte, Laura E. Riley, MD, Boston, Massachusetts; American College of Physicians, Sandra Adamson Fryhofer, MD, Atlanta, Georgia; Amerikanischen Geriatrie-Gesellschaft, Kenneth Schmader, MD, Durham, North Carolina; Amerikas Health Insurance Plans, Mark J. Netoskie, MD, Houston, Texas; American Medical Association, Sandra Adamson Fryhofer, MD, Atlanta, Georgia; American Nurses Association, Katie Brewer, MSN, Silver Spring, Maryland; Amerikanische Osteopathic Association, Stanley E. Grogg, DO, Tulsa, Oklahoma; Amerikanische Apotheker Association, Stephan L. Foster, PharmD, Memphis, Tennessee; Association of Immunization Manager, Kelly Moore, MD, Nashville Tennessee; Gesellschaft für Prävention Lehre und Forschung, W. Paul McKinney, MD, Louisville, Kentucky; Verband der Staats-und territoriale Gesundheit Beamte, Terry Dwelle, MD, Bismarck, North Dakota; Biotechnology Industry Organization, Clement Lewin, PhD, Cambridge, Massachusetts; Staatsrat und territoriale Epidemiologen, Christine Hahn, MD, staatliche Epidemiologe Amt für Epidemiologie, Lebensmittelschutz und Immunization, Boise, Idaho; Canadian National Advisory Committee on Immunization, Bryna Warshawsky, MDCM, London, Ontario, Kanada; Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee, Alexis Marie Elward, MD, St. Louis, Missouri; Infectious Diseases Society of America, Kathleen M. Neuzil, MD, Seattle, Washington; Infectious Diseases Society of America (Stellvertreter); Carol J. Baker, Houston, Texas; National Association of County und City Gesundheit Beamte, Matthew Zahn, MD, Santa Ana, Kalifornien; National Association of Pediatric Nurse Practitioners, Patricia A. Stinchfield, MS, St. Paul, Minnesota; National Foundation for Infectious Diseases, William Schaffner, MD, Nashville, Tennessee; National Immunization Rat und Child Health Program, Mexiko, Ignacio Villaseñor Ruiz, Mexiko-Stadt, Distrito Federal, Mexiko; National Medical Association, Patricia Whitley-Williams, MD, New Brunswick, New Jersey; Nationale Vaccine Advisory Committee, Walt Orenstein, MD, Atlanta; Georgia Pediatric Infectious Diseases Society, Mark Sawyer, MD, San Diego, Kalifornien; Gesellschaft für Jugend Gesundheit und Medizin, Amy B. Middleman, MD, Oklahoma City, Oklahoma; Society for Healthcare Epidemiology of America, David Weber, MD, MPH, Chapel Hill, North Carolina.

Humanes Papillomavirus Vaccines Work Group

Sessel: Joseph A. Bocchini Jr, MD, Louisiana State University Health Sciences Center, Shreveport, Louisiana.

Mitglieder: Tamera Coyne-Beasley, MD, University of North Carolina School of Medicine Chapel Hill, North Carolina; Carolyn Deal, PhD, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland; Linda Eckert, MD, American College of Frauenärzte, Seattle, Washington; Janet Englund, MD, Pediatric Infectious Diseases Society, Seattle, Washington; Sandra Adamson Fryhofer, MD, American College of Physicians, Atlanta, Georgia; Bruce Gellin, MD National Vaccine Program Office, District of Columbia; Renee Jenkins, MD, Howard University College of Medicine, District of Columbia; Sam Katz, MD, Duke University, Durham, North Carolina; Aimee Kreimer PhD, National Cancer Institute, Rockville, Maryland; Michael Marcy, MD, Torrance, Kalifornien; John Douglas, MD, Tri-County Health Department, Greenwood Village, Colorado; Amy Middleman, MD, Gesellschaft für Adolescent Health und Medizin, Oklahoma City, Oklahoma; Nancy Miller, MD, Food and Drug Administration, Rockville, Maryland; Jeff Roberts, MD, Food and Drug Administration, Rockville, Maryland; Debbie Saslow, PhD, American Cancer Society, Atlanta, Georgia; James Turner, MD, American College Health Association, Charlottesville, Virginia; Patricia Whitley-Williams, MD, National Medical Association, New Brunswick, New Jersey; Rodney Willoughby, MD, American Academy of Pediatrics, Wauwatosa, Wisconsin; Jane Zucker, MD, Association of Immunization Manager, New York, New York.

Mitwirkende (CDC): Maria Cano, MD; Harrell Chesson, PhD, C. Robinette Curtis, MD, Eileen Dunne, MD, Julianne Gee, MPH, Susan Hariri, PhD, Lauri Markowitz, MD, Elissa Meites, MD, Mona Saraiya, MD, Shannon Stokley, MPH, Elizabeth Unger, MD, PhD, Claudia Vellozzi, MD, JoEllen Wolicki.

TABELLE 1. Menschen in den Vereinigten Staaten und ACIP Empfehlungen lizenziert HPV-Impfstoffe für die Impfung 2006 2014

Frauen: entweder Impfstoff für die Routineimpfung mit 3 Dosen verabreicht im Alter von 11 oder 12 Jahre &# 8224 ;, und durch Alter von 26 Jahren, wenn nicht zuvor geimpft

Männer: Routine-Impfung mit 3 Dosen verabreicht im Alter von 11 oder 12 Jahre &# 8224 ;, und durch Alter von 21 Jahren, wenn nicht zuvor geimpft

Die Impfung empfohlen durch Alter von 26 Jahren für Männer, die Sex mit Männern haben, und Männer, die (auch mit HIV-Infektion) immunsupprimierten

Abkürzungen: ACIP = Advisory Committee on Immunization Practices; HIV = Human Immunodeficiency Virus; HPV = human papillomavirus.

* Quelle: CDC. Tetravalenten humanen Papillomvirus-Impfstoff: Empfehlungen des Beratenden Ausschusses für die Immunisierung Practices (ACIP). MMWR 2007; (Nr. RR-2) 56.

3 Dosen verabreicht im Abstand von 0, 1 2 und 6 Monaten.

Die Impfung Serie können im Alter von 9 Jahren begonnen werden.

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** Quelle: CDC. Empfehlungen zur Anwendung von tetravalenten humanen Papillomvirus-Impfstoff bei Männern Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2011. MMWR 2011; 60: 1705 8.

Männer im Alter von 22 26 Jahre kann geimpft werden.

Abkürzung: HPV = human papillomavirus.

* Quellen: Die Daten stammen aus bevölkerungsbezogenen Krebsregistern, die im Rahmen des nationalen Programms der Krebsregister teilnehmen und / oder der Überwachung, Epidemiologie und Ergebnisse Programm zu beenden, und erfüllen die Kriterien für eine hohe Datenqualität. Krebsregisterdaten sind von allen Staaten treffen USCS Veröffentlichung Kriterien (http://www.cdc.gov/cancer/npcr/uscs/technical_notes/criteria.htm) für alle Jahre 2006 2010 und decken etwa 94,8 der US-Bevölkerung. Um diese Krebsarten am wahrscheinlichsten zu sein, HPV-assoziierten, die folgenden zusätzlichen Kriterien wurden der NPCR / SEER-Daten angewendet, um zu bestimmen: alle Krebsarten mikroskopisch bestätigt wurden. Zervixkarzinome durch Histologie Karzinome beschränkt waren nur (ICD-O-3 Histologie-Codes 8010 8671, 8940 8941). Alle anderen Krebsarten wurden nur durch Histologie auf Plattenepithelkarzinome beschränkt (ICD-O-3 Histologie-Codes 8050 8084,8120-8131). Oropharynxkarzinom wurden mit den folgenden ICD-O-3 Site-Codes definiert: 19, 24, 28, 90 91, 98 99, 102, 108 109, 140, 142 und 148.

Die geschätzte Zahl der HPV-zurechenbare oder HPV 16/18-zurechenbare Krebserkrankungen wurde durch Multiplikation der HPV-assoziierten Krebs zählt durch den Prozentsatz jeder Krebs zurückzuführen HPV oder HPV16 / 18 berechnet. Schätzungen auf die nächsten 100 gerundet.

Obwohl HPV ein notwendiger Faktor in der kausalen Weg zu invasivem Gebärmutterhalskrebs zu sein akzeptiert wird, wird HPV nicht immer in Tumorproben von Frauen nachgewiesen, die eine Diagnose von invasivem Gebärmutterhalskrebs erhalten aufgrund einer Vielzahl von Gründen: einschließlich Fehlklassifikation von Gewebeproben als Gebärmutterhals , Qualität von Gewebeproben, die Testempfindlichkeit, und ein kleiner Teil der HPV-negativen, Zervixkarzinome.

Tabelle 3. Merkmale von tetravalenten und bivalenten humanen Papillomavirus (HPV) Impfstoffe

Bivalent (HPV2)

20 μ g HPV 6
40 μ g HPV 11
40 μ HPV 16 g
20 μ g HPV 18

20 μ HPV 16 g
20 μ g HPV 18

Saccharomyces cerevisiae (Bäckerhefe) — zum Ausdruck L1

Trichoplusia ni Insektenzelllinie infiziert mit L1 rekombinanten Baculovirus codiert,

Abkürzungen: AIS = Adenokarzinom in situ; CI = Konfidenzintervall; CIN = zervikale intraepitheliale Neoplasie; HPV = human papillomavirus; VIN = Vulva intraepitheliale Neoplasie; VaIN = vaginale intraepitheliale Neoplasie.

* Tetravalenten HPV-Impfstoff: kombinierte Analyse von drei Phase-II- und Phase-III-Studien. Per-Protokoll enthalten Wirksamkeit Bevölkerung 16 Frauen im Alter von 26 Jahre, negativen HPV-DNA für den jeweiligen HPV-Typ am Tag 1 und Monat 6, seronegative am Tag 1 mit Fallzählung Tag 1 nach dritten Dosis begonnen.

Quelle: Kjaer SK, Sigurdsson K, Iversen OE, et al. Eine gepoolte Analyse der Fortsetzung des prophylaktische Wirksamkeit von tetravalenten humanen Papillomaviren (Typen 6/11/16/18) Impfstoff gegen hochgradige zervikale und äußeren Genitalläsionen. Cancer Prev Res 2009; 2: 868 78.

Quelle: Dillner J, Kjaer SK, Wheeler CM, et al. Vier Jahre Wirksamkeit von prophylaktischen humanen Papillomvirus tetravalenten Impfstoffs gegen minderwertige Gebärmutterhals, Vulva und vaginale intraepitheliale Neoplasie und Anogenitalwarzen: randomisierte kontrollierte Studie. BMJ 2010; 341: c3493.

Bivalente HPV-Impfstoff: Phase-III-Studie. Laut Protokoll enthalten Wirksamkeit Population Frauen im Alter von 15 25 Jahren negativ HPV-DNA für den jeweiligen HPV-Typ am Tag 1 und Monat 6, seronegativ für den jeweiligen Typ an Tag 1 und hatten einen normalen oder niedrigen Grades Zytologie, mit Fallzählung Tag 1 nach dritten Dosis begonnen. Quelle: Lehtinen M, Paavonen J, Wheeler CM, et al. Insgesamt Wirksamkeit von zervikale intraepitheliale Neoplasie HPV-16/18 AS04-adjuvantierten Impfstoff gegen Grad 3 oder höher: 4-Jahres-End-of-Studie Analyse der randomisierten, doppelblinden PATRICIA-Studie. Lancet Oncol 2012; 13: 89 99; Suppl Anhang Tabelle 3.

Tabelle 5. Per-Protokoll Wirksamkeit von tetravalenten humanen Papillomvirus-Impfstoff zur Vorbeugung von HPV-6-, 11-, 16- und 18-Erkrankung bei Männern im Alter von 16 26 Jahre *

Abkürzungen: AIN = anal intraepitheliale Neoplasie; CI = Konfidenzintervall; HPV = human papillomavirus; PIN = Penis / perinealen / perianaler intraepitheliale Neoplasien.

* Per-Protokoll-Population Männer enthalten, die alle drei Impfdosen erhalten haben, am Tag 1 und DNA an den jeweiligen HPV-Typ am Tag 1 durch Monat 7 negativ seronegativ waren, mit Fall für Monat 7. Die mediane Dauer des Follow-up der Zählung begonnen betrug 2,9 Jahre.

Quelle: Giuliano A, Palefsky JM, Goldstone-S, et al. Die Wirksamkeit von tetravalenten HPV-Impfstoff gegen HPV-Infektion und Krankheit bei Männern. N Engl J Med 2011; 364: 401 11.

Die Wirksamkeit für AIN studierte bei Männern, die Sex mit Männern haben. Quelle: Palefsky J, Giuliano AR, Goldstone S, et al. HPV-Impfstoff gegen analen HPV-Infektion und anal intraepitheliale Neoplasie. N Engl J Med 2011; 365: 1576 85.

Tabelle 6. Geometrische mittlere Antikörpertiter nach quadrivalent HPV-Impfstoff bei Frauen und Männern im Alter von 9 15 und 16 26 Jahre, einen Monat nach der dritten Dosis (pro-Protokoll Immunogenität Bevölkerung) *

Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; cLIA = Wettbewerbs Luminex Immunoassays; GMT = geometrischer Mittelwert-Titer; HPV = human papillomavirus; MMU, milli-Merck-Einheiten.

Quelle: Übernommen aus: Food and Drug Administration. Produktzulassung-Verschreibungsinformationen [Packungsbeilage]. Gardasil [humanen Papillomvirus quadrivalent (Typen 6, 11, 16 und 18) Impfstoff, rekombinantem], Merck & Co, Inc. Silver Spring, MD: US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration; 2014 Erhältlich bei http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM111263.pdf.

* Die pro-Protokoll enthalten Immunogenität Bevölkerung alle Probanden, die nicht allgemeine Protokoll Verletzer, erhielt alle drei Impfungen innerhalb der akzeptablen Tagesbereiche waren am Tag seronegativ waren 1 und (für alle Fächer mit Ausnahme derjenigen im Alter von lt; 16 Jahre in der Immunogenität Studien, die nicht getestet wurden) DNA negativ Tag 1 bis Monat 7 für den entsprechenden HPV-Typ (s), und hatte einen Monat 7 Serumprobe innerhalb eines akzeptablen Bereichs Tag gesammelt.

Tabelle 7. Injektionsstelle Reaktionen innerhalb von 5 Tagen nach Erhalt des tetravalenten humanen Papillomvirus-Impfstoff bei Frauen und Männern im Alter von 9 26 Jahre

tetravalenten Impfstoffs

Saline Kontrolle

Abkürzung: AAHS = Amorphe Aluminiumhydroxyphosphat Sulfat.

Quelle: Food and Drug Administration. Produktzulassung-Verschreibungsinformationen [Packungsbeilage]. Gardasil [humanen Papillomvirus quadrivalent (Typen 6, 11, 16 und 18) Impfstoff, rekombinantem], Merck & Co, Inc. Silver Spring, MD: US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration; 2014 Erhältlich bei http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM111263.pdf.

Tabelle 8. Beobachtende, populationsbasierte, postlicensure quadrivalent humanen Papillomvirus-Impfstoff Sicherheitsstudien bei Frauen im Alter von 9 26 Jahre USA und drei weiteren Ländern

System oder Überprüfung und Land

Kein erhöhtes Risiko für den kombinierten Endpunkt von sechs Autoimmunerkrankungen

Abkürzungen: FDA = Food and Drug Administration; GBS = Guillain-Barré-Syndrom; HPV = human papillomavirus; HPV4 = quadrivalent HPV-Impfstoff; NA = nicht anwendbar; VTE = venöser Thromboembolien.

* Quelle: Gee J, Naleway A, Shui I, et al. Die Überwachung der Sicherheit von tetravalenten humanen Papillomvirus-Impfstoff: Erkenntnisse aus der Vaccine Safety Datalink. Vaccine 2011; 29: 8270 84.

Vorgegebene Endpunkte waren GBS, Schlaganfall, Blinddarmentzündung, Krampfanfälle, allergische Reaktionen, Anaphylaxie, Synkope, und venösen Thromboembolien (VTE).

Vergleichsgruppen enthalten historischen Hintergrund Raten für GBS, Schlaganfall, Blinddarmentzündung, VTE, Anaphylaxie; gleichzeitig präventive Gesundheits Besuche für Anfälle; oder, bei Jugendlichen, die Impfung Besuche mit Bericht von Synkopen und / oder allergischen Reaktionen in Verbindung gebracht.

Quelle: Klein NP, Hansen J, Chao C, et al. Sicherheit von tetravalenten Impfstoffs humanen Papillomvirus routinemäßig auf Frauen verabreicht werden. Arch Pediatr Adolesc Med 2012; 166: 1140 8.

** Medical Record Review vorgeschlagen einige Fälle, lokale Injektionsstelle Reaktionen gewesen sein könnte.

Quelle: Chao C, Klein NP, Velicer CM, et al. Die Überwachung von Autoimmunerkrankungen folgende Routine Verwendung von tetravalenten humanen Papillomvirus-Impfstoff. J Intern Med 2012; 271: 193 203.

Vergleichsgruppe enthalten Raten Inzidenz.

*** Für drei separate Autoimmun Ereignisse (Behcet-Syndrom, Raynaud-Krankheit und Typ-1-Diabetes), statistisch signifikant erhöhtes Risiko beobachtet. Weitere Untersuchung hat ergeben, dass keine eindeutigen Anhaltspunkte für kausale Assoziation für diese Ergebnisse und HPV4 Exposition bestand.

Quelle. Grimaldi-Bensouda L, Guillemot D, Godeau B, et al. Autoimmunerkrankungen und tetravalenten humanen Papillomvirus-Impfung von jungen weiblichen Probanden. J Intern Med 2014; 275: 398 408.

Idiopathische Thrombozytopenie, Bindegewebserkrankungen, zentrale Demyelinisierung und Multiple Sklerose, GBS, Typ-1-Diabetes mellitus und Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse.

Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; ELISA = enzyme-linked immunosorbent assay; EL.U./mL = ELISA-Einheit pro ml; GMT = geometrischer Mittelwert-Titer; HPV = human papillomavirus.

Quelle: Food and Drug Administration. Produktzulassung-Verschreibungsinformationen [Packungsbeilage]. Cervarix [humanen Papillomvirus bivalent (Typen 16, 18) Impfstoff, rekombinantem], Glaxo Smith Kline. Silver Spring, MD: US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration; 2014 Erhältlich bei http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM186981.pdf.

* Nach-to-Protokoll Immunogenität Bevölkerung alle Themen umfasst, die nicht allgemeine Protokoll Verletzer waren, erhielten alle drei Impfungen innerhalb der akzeptablen Tagesbereiche, am Tag 1 seronegativ waren, und hatte mindestens eine nach der Impfung Antikörper Messung.

Seropositiv für anti-HPV 16 ≥8 EL.U./mL; Seropositiv für anti-HPV 18 ≥7 EL.U./mL.

TABELLE 10. Preise von forderter lokalen Nebenwirkungen und allgemeine Nebenwirkungen bei Frauen im Alter von 9 25 Jahren innerhalb von 7 Tagen nach der Impfung mit bivalentem humanen Papillomvirus-Impfstoff *

Abkürzungen: Al (OH) 3 = Aluminiumhydroxid; Al (OH) 3 control = Kontrolle, die 500 mcg Al (OH) 3; GI = Magen-Darm-; HAV 360 = Hepatitis A-Impfstoff Kontrollgruppe (360 EL.U. von Antigen und 250 mcg Al (OH) 3); HAV 720 = Hepatitis A-Impfstoff Kontrollgruppe (720 EL.U. von Antigen und 500 mcg Al (OH) 3); HPV = human papillomavirus.

Quelle: Food and Drug Administration. Produktzulassung-Verschreibungsinformationen [Packungsbeilage]. Cervarix [humanen Papillomvirus bivalent (Typen 16, 18) Impfstoff, rekombinantem], Glaxo Smith Kline. Silver Spring, MD: US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration; 2014 Erhältlich bei http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM186981.pdf.

* Probanden mit mindestens 1 dokumentiert Dosis enthalten.

GI Symptome, wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und / oder Bauchschmerzen.

Unerwünschte Ereignisse in einer Untergruppe von Patienten in der bivalente HPV-Impfstoff-Gruppe erbeten (N = 6119).

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