Immunity, Atherosklerose und …

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Immunity, Atherosklerose und kardiovaskulären Erkrankungen

Abstrakt

Atherosklerose, die Hauptursache von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) ist eine chronische entzündliche Erkrankung mit immunkompetenten Zellen in Läsionen hauptsächlich proinflammatorischen Zytokine produzieren. Tote Zellen und oxidierte Formen von Low Density Lipoproteine ​​(oxLDL) sind reichlich vorhanden. Der größte direkte Ursache für CVD erscheint Bruch von atherosklerotischen Plaques zu sein. oxLDL proinflammatorischen und immunstimulierenden Eigenschaften hat, führt bei höheren Konzentrationen Zelltod und enthält entzündliche Phospholipide mit Phosphorylcholin (PC) als interessantes Epitop. Antikörper gegen PC (anti-PC) kann atheroprotective sein, ein Mechanismus ist entzündungshemmend. Bakterien und Viren wurden diskutiert, aber es war schwierig, direkte Beweise zu finden, und Antibiotika-Studien sind nicht erfolgreich gewesen. Hitzeschockproteine ​​könnten ein Hauptziel für atherogenic Immunreaktionen sein. Mehr direkte Ursachen von Plaque-Bruch umfassen pro-inflammatorischen Zytokinen, Chemokinen und Lipidmediatoren. Um diese Entzündung nachzuweisen ist eine Ursache für Arteriosklerose und CVD, klinischen Studien mit anti-entzündlichen und / oder immunmodulatorischen Therapie benötigt. Die möglichen Ursachen für Immunreaktionen und Entzündungen bei Atherosklerose und wie Entzündung therapeutisch gezielt werden können, um neue Behandlungen für CVD bieten prüft werden.

Schlüsselwörter

Immunity Atherosclerosis Kardiovaskuläre Erkrankungen phospholipoidreichen Natürliche Antikörper T-Zellen B-Zellen Entzündung

Hintergrund

Atherosklerose ist die dominante Ursache für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD), einschließlich Myokardinfarkt (MI), Herzversagen, Schlaganfall und Claudicatio. Atherosclerosis wird hauptsächlich in der Intima von vielen mittelgroßen und großen Arterien befindet, insbesondere, wenn die Behälter unterteilen. Höchstwahrscheinlich wird dies durch die Art des Blutstroms beeinflusst, da Bereiche normalen Scherspannung ausgesetzt scheinen geschützt werden; hier Endothelzellen exprimieren atheroprotective Gene [1]. Auch kann die Adventitia eine Rolle bei der Atherosklerose-Entwicklung spielen, und wird von Lymphozyten infiltriert [2] charakterisiert.

Aktiviertes Endothel mit der Expression von Adhäsionsmolekülen erscheint ein frühes Ereignis bei der Atherosklerose zu sein, mononukleären Leukozyten ermöglicht, wie beispielsweise Monozyten und T-Zellen an das Endothel zu befestigen und in die Intima durchdringen. Obwohl nicht so, da diese Zellen, dendritischen Zellen, Mastzellen und einigen Neutrophilen und B-Zellen können auch in Läsionen gemeinsam sein. Ein anderer Zelltyp, der in Läsionen vorhanden ist, glatten Muskelzellen (SMC), die Phänotyp in synthetische SMC ändern und wandern in die Intima aus den Medien. Der Begriff der Atherosklerose als Entzündungserkrankung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass immunkompetente Zellen in atherosklerotischen Läsionen reichlich vorhanden sind, und auch Zytokine produzieren, insbesondere proinflammatorischen Zytokinen [3].

Die Rolle der Immunität, wie durch die Rolle von aktivierten T-Zellen und B-Zellen definiert, bei der Atherosklerose ist viel weniger bekannt, insbesondere in Menschen, obwohl neue Daten zeigen, dass darunter liegende immunologische Faktoren Entzündung prädisponieren bei Menschen und dass Immunmodulation verändert Atherosklerose ist möglich, in Tiermodellen, insbesondere Mäuse [4]. Es ist daher wichtig, die Entzündung bei der Atherosklerose in demselben Kontext wie Immunität zu diskutieren.

Obwohl Atherosklerose an sich könnte den Blutfluss durch Stenose verringern und somit CVD induzieren, wird der Hauptmechanismus Atherothrombose zu sein, in der Regel, wenn Plaques durch die Auswirkungen von proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen auf die faserige Kappe beschädigt werden. Wenn Plaques beschädigt sind und Bruch wird prothrombotic Material dem Gerinnungssystem ausgesetzt ist, mit der Hemmung des Blutflusses anschließenden und somit die Induktion von CVD. Die wichtigsten Risikofaktoren, die für die Atherosklerose modifiziert werden können (und CVD) sind Bluthochdruck, Rauchen, Diabetes und Dyslipidämie. Außerdem Alter und männliches Geschlecht von großer Bedeutung sind [4].

Mögliche Ursachen von Entzündungen und Immunreaktionen in der Atherogenese und Plaque-Komplikationen

Obwohl beide genetischen und epigenetischen Faktoren Atherogenese und das Risiko von CVD beeinflussen, wird diese Bewertung konzentrierte sich auf das, was als die wichtigsten möglichen direkten Ursachen für die Entzündung und Immunreaktionen in diesem Zusammenhang wahrgenommen wird.

Oxidiertes LDL und verwandte Verbindungen

Low density lipoprotein durch Oxidation oder enzymatische Modifikation modifiziert (OxLDL) vorhanden ist, in einem frühen Stadium. Low density lipoprotein (LDL) dringt in die Intima in den frühesten Stadien der Atherosklerose und bindet an die Proteoglykan-Matrix, so dass weitere Modifizierung durch Oxidation und / oder enzymatische Modifikation (OxLDL). Auch in späteren Phasen, oxLDL und verwandte Verbindungen sind ubiquitär in Läsionen [5, 6]. Daher könnte oxLDL eine Rolle spielen, sowohl in der Atherogenese und in der Plaque Komplikationen. OxLDL immunogen ist und aktiviert Endothelzellen, Monozyten / Makrophagen und T-Zellen [7-9]. Ferner ist oxLDL bei höheren Konzentrationen toxisch und somit eine Ursache für den Zelltod in Läsionen werden [7-9]. Enzymatisch modifizierte LDL eine wichtige Rolle spielen könnte, und Phospholipase 2 (PLA2), die eine solche Änderung verursacht, wird in normalen Arterien und atherosklerotische Läsionen ausgedrückt [10] und die Aktivierung der dendritischen Zellen induzieren kann [11]. Die proinflammatorischen und immunstimulierende Wirkung von oxLDL durch inflammatorische Phospholipide nachgeahmt, wie Lysophosphatidylcholin (LPC), die ein Haupt Phospholipid in atherosklerotischen Läsionen [12 13]. Andere proinflammatorische Phospholipide in oxLDL, wie beispielsweise LPC verwickelt haben Phosphorylcholin (PC) als ein wichtiges Epitop, das diese verschiedenen Phospholipiden führen, unterschiedlich stark, mit dem Plättchen-aktivierenden Faktor (PAF) -Rezeptor zu interagieren, die einen Mechanismus, mit dem ist, oxLDL übt seine Wirkung [14 15]. Andere Mechanismen umfassen die Interaktion mit Toll-like-Rezeptoren und Scavenger-Rezeptoren [16 17].

Nicht nur oxidiert und / oder enzymatisch modifizierte Phospholipide sind als Ursachen für oxLDL pro-atherogenen und proinflammatorische Wirkungen beteiligt; gibt es verschiedene andere Möglichkeiten. Es wurde sogar vorgeschlagen, dass Epitope, wie sie während einer LDL-Modifikation ausgesetzt und / oder Oxidation, eine evolutionäre konservierten System der Gefahr-associated molecular patterns darstellen (DAMP) in parallell mit pathogen-associated molecular patterns (PAMP) [17]. Ein wichtiges Beispiel für DAMP zusätzlich zu Phospholipid (PL) -bezogene Epitope, wie PC, ist Malondialdehyd (MDA), die während der Oxidation von LDL erzeugt wird. MDA bildet Addukte an Proteine ​​und Peptide, Kohlenhydrate und DNA [17].

Modifizierten und oxidierten Apolipoprotein B (apoB) und Cholesterin auch beteiligt sein könnte [17], obwohl putative Mechanismen sind nicht so gut wie für die PC-Belichtungs Epitope beschrieben.

Während viele Hinweise aus epidemiologischen Studien zeigt, dass Rauchen mit Atherosklerose und CVD assoziiert ist [18 19], durch die die genauen Mechanismen Rauchen Entzündung in den Arterien führen könnten, sind nicht vollständig aufgeklärt, obwohl erhöhte Oxidation von Lipiden eine interessante Möglichkeit ist, [20] . Interessanterweise ist das Rauchen mit einer erhöhten Lipidoxidation assoziiert [20]. Verschiedene Tiermodelle für das Rauchen und Atherosklerose zeigen, dass das Rauchen fördert atherogenesis [21-23] und eine zugrunde liegende Mechanismus wird berichtet, oxidativen Stress zu sein [24].

Zur Unterstützung von inflammatorischen Phospholipide als Ursachen der Arteriosklerose sind Daten aus klinischen Studien, in denen wir berichtet, dass unter Bedingungen mit erhöhter atheroslerosis, wie Bluthochdruck und systemischem Lupus erythematodes (SLE), PC-Belichtungs LDL erhöht wird [25].

Die Oxidation von LDL und auch bei Diabetes erhöhten oxidativen Stress, könnte atherogenesis [26] zu fördern. Die Bildung von Advanced Glycation Endprodukte (AGEs) könnte zu Arteriosklerose (und CVD) bei Diabetes beitragen, da AGEs proinflammatorischen haben und potentiell atherogenen Eigenschaften [27 — 29].

Tote Zellen

Die Rolle des Zelltods als Ursache der Entzündung bei Atherosklerose und Plaqueruptur ist kompliziert und hängt wahrscheinlich auf Krankheitsstadium und natürlich davon ab, ob Zelltod wie in apoptosis organisiert ist, oder nicht, wie in Nekrose. Es ist wahrscheinlich, dass eine defekte apoptotischen Clearance und anschließende Nekrose zu einer Entzündung beitragen könnten.

Sterbenden Zellen kann das angeborene Immunsystem aktivieren und eine Entzündungsreaktion mit der Freisetzung des proinflammatorischen Cytokins IL-1beta, Aktivieren des Inflammasoms [30] zu induzieren.

Gemäß der Gefahr Hypothese veröffentlichte endogene Faktoren (Damps) während des Zelltods Entzündung auslösen. Damps gehören High-Mobility Group Protein B1 (HMGB-1), doppelsträngige DNA, Amyloid-β-Peptid und Hitzeschockproteine ​​(HSP) [31]. Auch wenn Zelltod in der Atherogenese (Fettstreifenbildung und Infiltration von Monozyten / macrphages und T-Zellen anscheinend an erster Stelle) nicht ein frühes Ereignis ist, könnte es eine Rolle in einem späteren Stadium spielen Entzündung zu fördern. Ob es sich um eine Rolle bei der Plaque-Bruch spielt, ist möglich, aber nicht bewiesen.

Phospholipid-bezogene Epitope

Antikörper gegen Phospholipide (aPL), insbesondere gegen Cardiolipin (aCL) sind bekannt mit CVD verbunden zu werden, insbesondere in SLE-Patienten, aber es war schwierig, einen eindeutigen Beweis von aPL zu finden, wie atherogenen, und es gibt sowohl negative als auch positive Berichte [25 ]. In einer aktuellen Studie finden wir keinen Zusammenhang zwischen aPL und Prävalenz von atheroslerotic Plaques bei Patienten mit SLE [32]. Typische pathogener aPL ist, dass sie auf die Plasma-Co-Faktoren abhängig sind, wie beta2-Glycoprotein I (beta2GPI). zur Förderung der CVD. Die Mechanismen könnten eine direkte Wirkung auf Endothel umfassen und Störungen mit gerinnungshemmenden Proteine ​​wie Annexin A5 [32 33].

CL hat eine einzigartige Doppelstruktur mit vier Fettsäureketten und ist in Bakterien und der inneren Mitochondrienmembran von eukaryotischen Zellen [34], die offenbar da Mitochondrien einen bakteriellen Ursprung haben interessant ist [35]. Im Gegensatz zu aCL- berichteten wir kürzlich, dass Antikörper gegen oxidierte Formen von CL (aOxCL) mit CVD negativ assoziiert, niedrige Niveaus hohes Risiko und hohe geringes Risiko geben [36]. Im Gegensatz zu aCL, aOxCL nicht beta2GPI abhängig [36]. Ein Mechanismus könnte die Hemmung der Bindung und Aufnahme von oxLDL in Makrophagen [36]. Ferner aOxCL und auch Antikörper gegen oxidiertes Phosphatidylserin (aOxPS) negativ assoziiert mit Atherosklerose-Entwicklung (nicht veröffentlichte Daten).

Ein weiteres Beispiel für natürliche Antikörper ist gegen diejenigen PC (anti-PC). Mehrere Beweis implizieren, dass anti-PC eine Rolle in der Atherogenese spielen könnte, die beide aus Tierstudien, andere experimentelle Studien und aus klinischen Kohortenstudien [37]. Immunization in einem Mausmodell mit Pneumokokken verursacht eine Abnahme der Atherosklerose-Entwicklung in parallell mit einem Anstieg in anti-PC Ebenen unter anderem Antikörper [38]. Sowohl passive und aktive Immunisierung mit PC mildert Atherosklerose in Maus-Modellen [39 40]. Wir haben in mehreren Zeitungen berichteten, die negativ mit Atherosklerose Entwicklung und das Risiko von CVD verbunden ist M (IgM) anti-PC Immunglobulin. Typischerweise geben niedrige Niveaus zu erhöhten Risiko und in einigen Fällen wurden hohe Niveaus auch mit verringerten Risiko [37] verbunden. Berichteten wir zum ersten Mal, dass Anti-PC für Atherosklerose-Entwicklung beim Menschen eine schützende Marker, die mit Antikörpern gegen malone Dialdehyd LDL (anti-MDALDL) auch der Fall war, und anti-OxLDL [41].

Mechanismen, durch die menschlichen anti-PC Atherosklerose verbessern könnte und CVD umfassen: entzündungshemmende Wirkung Hemmung der proinflammatorischen Wirkungen von inflammatorischen Phospholipide [42], Hemmung der Aufnahme von oxLDL durch Scavenger-Rezeptoren [43] und die Hemmung von Zelltod, induziert durch LPC, ein wichtiger Entzündungs ​​Phospholipid [44]. In einer anderen Arbeit wird die entzündungshemmende Wirkung von Anti-PC auch in einem Mausmodell bestätigt, in welchem ​​die Erleichterung der Phagozytose wird als ein Mechanismus beschrieben. Es ist möglich, dass natürliche IgM, wie Anti-PC könnte Atherosklerose Entwicklung entgegenzuwirken, indem tote Bindung und Zellen in den Läsionen, die Erhöhung der Phagozytose und Clearance von anstößigen proinflammatorischer Verbindungen [45] zu sterben.

Niedrige Konzentrationen von anti-PC könnte somit eine Ursache für die Entzündung bei Atherosklerose sein, obwohl es durch welche Mechanismen weniger klar. Wir haben vorgeschlagen, dass eine westliche Lebensstil beitragen könnte, und eine zugrunde liegende Faktor könnte einige Arten von Infektionen sein, die im Westen nicht weit verbreitet sind, welche anti-PC erhöhen könnte [46]; andere könnten Faktoren sein, die relativ neu aus evolutionärer Sicht wie Gluten sind [47]. Genetische Faktoren könnten auch eine Rolle neben Umwelteinflüssen spielen seit Erblichkeit von Anti-PC 37% ist [48].

Hitzeschockproteine

HSPs, insbesondere HSP60 aber möglicherweise auch anderen, wie HSP70 und HSP90, stellen eine weitere interessante mögliche Ursache der Entzündung bei Atherosklerose. Dies könnte von großem Interesse sein, da HSPs sind immunogen und T-Zell-Klone HSP60 sind zu erkennen, die in den beiden frühen und späten atherosklerotischen Plaques [49 50]. HSPs können auch Immunreaktionen durch Kreuzreaktivität mit HSP aus Mikroorganismen, wie Bakterien aktivieren. Dieser Begriff wird von beiden klinischen Daten mit Assoziationen zwischen Antikörpern gegen HSP60 / 65 und Atherosklerose und experimentellen Daten unterstützt, in denen die Immunisierung mit HSP60 / 65 verschärft Atherosklerose [51 52].

HSPs könnte auch Entzündungen, die durch andere Mechanismen zu fördern. Abgesehen davon, dass spezifische T-Zell-Antigene an sich. , die auf Antigen-präsentierenden Zellen, HSP und / oder Peptide könnte davon Immunaktivierung durch andere Mechanismen fördern. HSPs sind Chaperone und können mit anderen Antigenen, einschließlich tumorabgeleiteten diejenigen Immunkomplexe bilden, und diese können durch Klasse I oder Klasse II Antigen-präsentierenden Wege [53] vorgestellt. HSP kann passiv freigesetzt werden, die in der Zelle Nekrose auftreten können, sondern auch aktiv durch Exosomen. HSPs könnte also eine Rolle in den extrazellulären Raum spielen, wo sie endogene Liganden sein könnte, das angeborene Immunsystem, durch Toll-like-Rezeptoren oder durch Assoziation mit Endotoxin Aktivierung [54]. Die Mechanismen, durch die Hypertonie Entzündung in der Arterienwand verursachen könnten, sind nicht klar. Eine Möglichkeit ist eine direkte Wirkung auf das Endothel, die dysfunktional werden könnte als eine Reaktion auf eine Verletzung zu proinflammatorischen Veränderungen führen [55]. Schlugen wir in früheren Studien, dass Hypertonie Entzündung durch Induktion von immunogenen HSP60 verursachen könnte / 65, die auch von oxLDL [56 57] induziert wird. Wir berichteten, dass HSP70 ein Schutzfaktor ist für die Entwicklung von Atherosklerose unter Hypertoniker, sondern ein mutmaßliches zugrunde liegende Mechanismus ist nicht klar, [58].

Infektionen

Infektionen wurden als potentielle Ursachen der Immunaktivierung und Entzündung bei Atherosklerose viel diskutiert. In frühen Studien, vor dem Aufstieg der Lipid-Hypothese, Pathologen und andere, die die Läsionen beobachtet dachte sie infektiösen Ursprungs auf den mikroskopischen und makroskopischen Eigenschaften von Arteriosklerose beruhen könnte.

Zu den vielversprechendsten Kandidaten, die in Plaques vorhanden sind, fördern Atherosklerose in Tierstudien und haben Assoziationen mit Erkrankungen beim Menschen sind Chlamydia pneumoniae (CP), parodontale Organismen, einschließlich Porphyromonas gingivalis (PG) und Aggregatibacter actinomycetemcomitans (AA), Helicobacter pylori (HP) und Cytomegalovirus (CMV) [59].

Ein wichtiger Ausgangspunkt die unter der hypotehsis die Infektionen eine Rolle bei der Atherosklerose spielen wurde frühe Studien von CP, um die Anwesenheit dieses Erregers in atherosklerotischen Plaques zeigen [60] und eine Verbindung zwischen Herz-Kreislauf- und Antikörpertiter [61-63] von P Saikku und Mitarbeiter und andere. Wie es der Fall mit anderen Erregern, diskutiert, wie CMV, gibt es auch Untersuchungen, in denen keine solchen Verbänden nachgewiesen wurden [59].

Eine formelle Prüfung der Hypothese wurde mit Antibiotika bei der Behandlung durchgeführt, die eine Wirkung auf CP haben. Allerdings waren vier große Studien nicht positiv und nicht den Begriff eines ursächlichen Wirkung von CP auf CVD [64-66] unterstützen. Jedoch könnte es andere Gründe für die negativen Ergebnisse sein. Einer ist, dass chronische CP schwierig sein kann, unabhängig von CVD zu behandeln; ein weiterer ist, daß die Behandlungsversuche wurden an Patienten mit Spätstadium der Krankheit durchgeführt worden, und es ist möglich, daß frühere Stufen wäre reaktions [59].

Parodontale Mikroorganismen, wie PG und AA sind auch interessante Kandidaten. Auch wenn die klinische / epidemiologische Studien Verbände zeigen, gibt es viele Störfaktoren, die schwer zu kontrollieren sind für, vielleicht mehr für diese Mittel als es der Fall mit anderen Erregern ist in diesem Zusammenhang. Eine neue wissenschaftliche Erklärung der American Heart Association unterstützt eine unabhängige Assoziation zwischen Parodontitis aber die vorliegenden Daten nicht Verursachung unterstützen, obwohl Intervention Rückgang systemische Entzündung tut und verbessert die Endothelfunktion [67].

CMV gehört zu der Gruppe Herpes-Virus, das in der allgemeinen Bevölkerung sehr häufig ist; dies macht Studien von Verbänden schwer zu interpretieren. Es gibt interessante Berichte über einen Zusammenhang zwischen der aktiven CMV-Infektion und Transplantation Komplikationen einschließlich Vaskulopathie [68]. Ein kausaler Zusammenhang zwischen CMV-Infektion und Transplantation vaskulären Komplikationen scheint plausibler als Assoziationen mit Atherosklerose zu sein an sich. CMV wird berichtet, in vielen, aber nicht alle Studien in atherosklerotischen Läsionen vorhanden sein [59]. Zu beachten ist, CMV hat sich auch in gesunden Arterien dokumentiert worden [69], die auch als Hinweis darauf gewertet werden könnte, dass CMV ein unschuldiges von Standbox sein kann. Auf der anderen Seite gibt es interessante Immobilien in CMV, die es eine plausible Kandidaten machen könnte ein Faktor bei der Atherosklerose zu sein. Zum Beispiel induziert CMV-Infektion Migration von arteriellen glatten Muskelzellen [70].

HP, eine bekannte Ursache von Gastritis und Magengeschwür, auch in CVD und Atherosklerose beteiligt sein können, obwohl Tierversuche weniger klar sind als bei CP ist. Lebensfähige Bakterien wurden von Läsionen nicht eindeutig nachgewiesen werden. Allerdings gibt es positive Berichte über eine Reduktion von CVD nach der Tilgung von HP. HP keine lokale Entzündungsreaktion in gleichem Maße fördern, wie tun CP, CMV und mehrere andere betroffene Erreger [59]. Zu beachten ist, haben tragfähige HP nicht von atherosklerotischen Plaques isoliert, und die Maus Experimente haben keine klare Tendenz, dass HP eine Ursache für Atherosklerose ist [71].

Interessanterweise für Behandlungsschemata sowohl CP und HP hatte einen positiven Effekt auf die klinische CVD Ereignisse [72]. Wie jedoch diskutiert, größere Studien für CP waren nicht erfolgreich und sind auch für die HP benötigt.

Andere infektiöse Agenzien, die als mögliche Ursachen für CVD und Atherosklerose umfassen HIV, Epstein-Barr-Virus (EBV), Influenza diskutiert und berichtet wurden, Mycoplasma pneumoniae und Streptococcus pneumoniae. Ein weiterer interessanter Fall, in dem es Hinweise aus Studien am Menschen, ist Borrelia [73], obwohl experimentellen Daten oder Plaque-Daten nicht auf die nach meinem besten Wissen zur Verfügung stehen. Allerdings scheinen diese weniger durch Beweise gestützt werden; insbesondere gibt es keine überzeugende Daten aus Studien an Menschen [59].

Zusammen genommen, obwohl die Infektions Hypothese in CVD und Atherosklerose ist seit einigen Jahrzehnten untersucht worden, es noch wenig direkte, wenn auch nicht sehr umständlichen, Beweise für eine ursächliche Rolle von Infektionserregern.

Eine weitere interessante Entwicklung, in denen Infektionen und Arteriosklerose / CVD könnte in einer indirekten Weise in Beziehung gesetzt werden, ist es, aktuelle Erkenntnisse über die Darmflora Verwicklung [74 75]. Darmmikrobiota Metabolismus von Cholin und Phosphatidylcholin erzeugt Trimethylamin (TMA), das metabolisiert wird Trimethylamin-N-oxid (TMAO) zu proatherogenic. Vor kurzem wurde gezeigt, dass den Stoffwechsel von Darmflora von Nahrungs L-Carnitin in rotem Fleisch produziert TMAO und beschleunigt Atherosklerose in Mäusen. Dieser Befund legt nahe, eine weitere interessante Verbindung zwischen Darmflora und Atherosklerose [76].

Ein weiterer Aspekt der Immunität und Entzündung, die relevant für die Atherosklerose sein könnte, ist die Modulation des Wirts durch Mikroorganismen, um ihr eigenes Überleben zu fördern. PC hat eine zentrale Rolle, über die verschiedenen Arten von Krankheitserregern einschließlich Gram-positive und -negative Bakterien, Nematoden und Protozoen ausgesetzt. In diesem Zusammenhang verwenden die Erreger PC ein günstiges Umfeld für sich im Wirt zu erstellen. Eine interessante Möglichkeit ist es daher, PC in der atherosklerotischen Plaque in der Tat ausgesetzt moduliert das lokale Immunreaktion in einem ungelösten chronische Entzündung, in ähnlicher Weise, wie PC-Belichtungs Pathogenen in chronischen Infektionen tun [77].

Weitere Forschung ist notwendig, um zu klären, ob die beschriebenen Assoziationen beim Menschen ursächlich sind.

Andere Arten von Entzündungen eine möglicherweise ursächliche Rolle bei der Atherogenese mit

Auch wenn es gezeigt werden, bleibt, dass Infektionen eine direkte Rolle bei der Atherogenese spielen, könnten sie noch indirekt von großer Bedeutung sein. Durch die in Läsionen vorhanden sind, könnten sie einen laufenden entzündlichen Prozess, der auf lange Sicht führen kann zu einem erhöhten Arteriosklerose und anschließenden CVD stimulieren. Ferner ist es möglich, dass die Gesamtinfektionsbelastung ein Risikofaktor für eine erhöhte Atherosklerose und CVD sein könnte, möglicherweise durch Förderung der systemischen Entzündung, Thrombozytenaggregation und endothelialer Dysfunktion, die wiederum [59 78] Atherogenese beeinflussen könnten.

Erhöhte Werte von C-reaktivem Protein (CRP) wurden als Risikomarker für Atherosklerose und CVD in vielen Studien beteiligt, obwohl es nicht klar ist, ob CRP eine ursächliche Rolle spielen könnte. Auch Zytokine, wie IL-6, erhöhte systemische Konzentrationen von oxLDL und wurden in vielen Studien impliziert [4]. Ein weiteres Beispiel für eine interessante Gruppe von entzündlichen Verbindungen ist Lipidmediatoren, wie Leukotriene, die in fortgeschrittenen atherosklerotischen Plaques vorhanden sind [79 80].

Ein weiteres interessantes Beispiel für indirekte Effekte durch andere Arten von Entzündungen ist die Beziehung zwischen chronisch-entzündlichen und Autoimmunerkrankungen und Atherosklerose (und CVD). Hier ist der Beweis ist am stärksten für die prototypischen Autoimmunerkrankung SLE wo das Risiko von CVD ist sehr hoch. Einem Bericht zufolge das Risiko, das 50-fache erhöht [81] und einige andere Studien haben auch ein hohes Risiko (wenn auch von einem niedrigen Niveau, da junge und Frauen mittleren Alters ohne SLE (oder familiäre Hyperlipidämie) sehr selten CVD entwickeln, und noch weniger, fortgeschrittene Atherosklerose [25]. auch bei der rheumatoiden Arthritis (RA) ist eine erhöhte Prävalenz von Atherosklerose berichtet worden, obwohl die Beweise weniger klar erscheint als bei SLE. in anderen rheumatischen Erkrankungen, eine zunehmende Anzahl von Papieren eine erhöhte Atherogenese zeigen [25] ;, die in einer aktuellen Meta-Analyse bestätigt wird, die [82] zeigt, dass das Risiko von Arteriosklerose rheumatischen Erkrankungen erhöhen.

Es ist interessant festzustellen, dass diese Diskussion nicht neu. Bereits in der ersten Hälfte des 19. Jahrhunderts, die legendären Pathologen Rokitansky und Virchow (früher als der erste) berichtet, dass Atherosklerose ist ein entzündlicher Prozess, obwohl ihre Meinungen etwas unterschied, da Rokitansky Entzündung dachte bei der Atherosklerose ein sekundäres Phänomen war, aber Virchow vorgeschlagen es war ein primärer Faktor [83]. Nicht-traditionelle Risikomarker, wie niedrige anti-PC und Entzündung an sich scheinen eine Rolle zu spielen, zusätzlich zu den traditionellen, wie Bluthochdruck, Dyslipidämie und in unterschiedlichem Maße, Rauchen [25].

Obwohl Meinungen zu etwas unterschiedlich sein können, was bei der Entwicklung von Atherosklerose kommt zuerst, erscheint es wahrscheinlich, dass verschiedene Faktoren zusammenwirken können. Es ist auch möglich, dass es Unterschiede zwischen verschiedenen Individuen, in denen einige der Atherosklerose als andere mit Entzündung haben. Es ist auch möglich, dass die Infektion könnte eine wichtige Rolle bei den Untergruppen von Individuen und Patienten spielen.

Seit kurzem sind neue Aspekte der Immunmechanismen bei der Atherosklerose wurden zusätzlich diskutiert Immunreaktionen auf der Intima, die im Fokus gewesen sein. Obwohl die Adventitia Entzündung bei Atherosklerose festgestellt wurde bereits von Virchow und Rokitansky [83] und zellulären Immun Infiltrate in den frühen 1960er Jahren beschrieben wurden [84], hat dieses Phänomen erst vor kurzem genauer untersucht worden [2 85]. Die Adventitia wird auch in normalen Arterien komplexer als die Intima und Media zu sein. Viele Zelltypen, einschließlich Fibroblasten, dendritischen Zellen, Monozyten / Makrophagen, Mastzellen und T-Zellen vorhanden sind. Es gibt auch Nervenendigungen, kleine Gefäße (Vasa vasorum), endothelial protenitor Zellen und dergleichen in der Intima, eine Matrix [86].

Daten aus Mausmodellen von Atherosklerose sind interessant, mit B-Zellen und T-Zellen, die in der Adventitia entzündlicher bildenden Follikel artige Strukturen [87]. Eine wichtige Rolle, die Adventitia Lymphozyten gespielt wird durch verschiedene Studien vorgeschlagen [2]. Zum Beispiel sind proinflammatorischen IL-17A-produzierenden T-Zellen in der Adventitia anwesend. Blockade von IL-17A führte zu einer Reduktion in aortic Makrophagenakkumulation und Atherosklerose [88].

Weniger in menschlichen Arteriosklerose, obwohl immunkompetenten Zellen, einschließlich T-Zellen und B-Zellen über die Rolle der Adventitia bekannt in Adventitia lymphoide Follikel vorhanden sind sowohl in der Aorta und in Koronararterien [2]. Eine wichtige Frage ist, wie die Adventitia mit der Intima in atherosklerotischen Läsionen in Wechselwirkung tritt. Es ist interessant festzustellen, dass B-Zellen in der Intima nicht üblich sind, wie in atherosklerotischen Läsionen auf Erkenntnisse aus adventitia verglichen. Die Rolle der B-Zellen bei der Atherosklerose meisten hängt wahrscheinlich auf Teilmengen, zumindest nach Studien in Maus-Modellen, mit B2-Lymphozyten sind atherogenic und B1 Lymphozyten Schutz gegen Arteriosklerose [2].

Ein weiterer Faktor bei CVD, Plaque-Bruch und späten Stadium der Atherosklerose kann Intima Blutung sein. Erythrocytenmembranen sind reichlich vorhanden im späten Stadium Läsionen und könnte ein proinflammatorische Faktor, wodurch das Risiko von Plaque-Bruch [89. 90] sein.

Atherosclerosis und Immunoseneszenz

Eine interessante Frage ist, ob der Atherosklerose als normaler Bestandteil des menschlichen Alterns oder als Krankheits gesehen werden sollte, die werden könnte, wenn nicht abgeschafft, zumindest stark reduziert. Risikofaktoren, die nicht geändert werden können sind Alter und männliches Geschlecht, im Gegensatz zu denen, die positiv verändert werden kann, wie zum Beispiel Bluthochdruck, Dyslipidämie, Diabetes und Rauchen. Eine Möglichkeit, einen tieferen Einblick in diese faszinierende Frage zu gewinnen, ist Arteriosklerose und kardiovaskulären Erkrankungen bei Populationen zu studieren, um ein Leben zu leben näher an den Bedingungen, in denen die Menschheit entwickelt hat. Ferner könnte wichtige Informationen Studien von Tieren bieten.

Die Anwesenheit von atherosklerotischen Läsionen in der alten ägyptischen Mumien wurde vor mehr als 100 Jahren beschrieben und die Ergebnisse wurden in den letzten Jahren bestätigt und erweitert; Ähnliche Ergebnisse wurden in mumifizierte Körper aus anderen Kulturen als auch [91] erhalten. Es scheint, dass diese Befunde sind klarer unter vermögende Privatpersonen und interessanterweise in einem relativ frühen Alter vorhanden waren, da viele der Mumien in ihren 40er und 50er Jahre gewesen sein, als sie starben.

Eine aktuelle Studie von Mumien aus verschiedenen geografischen Herkunft stützt die Vorstellung, dass Atherosklerose unter den Individuen in der Steinzeit Kulturen vorhanden war; beispielsweise drei von fünf Jäger und Sammler hatten Atherosklerose [95]. Es scheint also, dass die Atherosklerose an sich nicht von einem modernen Lebensstils verursacht, aber ein Teil der menschlichen Seneszenz ist. Es ist daher interessant zu untersuchen, ob die gleiche Plaqueruptur und CVD gilt.

In Kitava, wo New Guineer ein traditionelles Leben als horticulturalists leben, CVD und andere Bedingungen, wie Alzheimer-Krankheit und rheumatischen Erkrankungen, scheinen sehr selten zu sein. Dies ist wahrscheinlich nicht einfach durch eine geringe Lebenserwartung zu erklären, so dass zu wenig Zeit für diese Bedingungen manifestieren zu werden [96 97]. Der Risikofaktor Profil war günstig, wie den Menschen im Westen verglichen, mit guten metabolischen Kontrolle, Mangel an Bluthochdruck, ein wenig, aber nicht auffallend besser Lipidprofil und höhere entzündungshemmende natürliche Anti-PC, die anti-atherosklerotische Eigenschaften zu haben scheinen. Wir berichteten auch in dieser Population untersucht Infektionen und schlug vor, dass die Infektion mit Treponema mit der Anwesenheit von atheroprotective anti-PC verbunden ist. Es ist möglich, dass eine niedrige Exposition im Westen solche Erreger zu niedrigen anti-PC Ebenen beitragen könnten, prädisponieren westlichen chronischen entzündlichen Erkrankungen, wie Atherosklerose [46]. Zu beachten ist, Treponema Infektionen am ehesten mit der Menschheit gewesen, seit Hominiden Zeiten und interessanterweise anti-PC eine wichtige Rolle beim Schutz gegen diese Art der Infektion zu spielen scheint [98].

In unserer Studie an Menschen, bei Kitava (New Guinea) war die Altersspanne zwischen 40 und 86, mit einem mittleren Alter von 59,0, und hier, traditionellen Risikofaktoren (außer Rauchen!) Unter Kitavans sehr günstig waren. Diese Studie stützt die Vorstellung, dass CVD und damit Plaque-Bruch ist weit verbreitet in modernen Gesellschaften. Ferner kann Immunoseneszenz eine wichtige Rolle spielen, da anti-PC mit dem Alter der schwedischen Kontrollen verringert, was nicht der Fall mit Kitavans [97] war.

Eine aktuelle Studie von Jäger und Sammler (Pygmäen im Wald Kamerun leben) zeigten geringere Aorten-Steifigkeit in dieser Gruppe [99], die Kreditvergabe Unterstützung einer atheroprotective Rolle der Jäger-Sammler-Lebensstil.

einschließlich eines offensichtlichen Mangels an großen Risikofaktoren, wie Bluthochdruck und Diabetes Dennoch kann es nicht, dass die niedrige Lebenserwartung werden Erwartung bei Jäger und Sammler «Masken» CVD durch Arteriosklerose verursacht ausgeschlossen, obwohl verfügbaren Beweise argumentiert dagegen, ein wichtiger Faktor ist. Während die Sterblichkeit offenbar während des gesamten Lebens unter Jägern und Sammlern sehr hoch ist, aus Ursachen wie Gewalt und Kriege, Unfälle und Infektionen, erreichte einige auch ein hohes Alter [100].

Zusammengenommen zeigen Studien am Menschen, dass die Arteriosklerose und ihre Komplikationen müssen nicht um ein Problem bei normal sein Altern bis ins hohe Alter, die eine hoffnungsvolle Idee sein würde, was bedeutet, dass die Krankheit zumindest aufgeschoben werden könnte. Vielleicht eine solche «natürliche» Atherosklerose Krebs der Prostata verglichen werden könnte, wo viele ältere Männer Anzeichen dieser Krankheit haben, wird aber von anderen Ursachen sterben.

Es ist interessant festzustellen, dass unter den wilden Tieren, Atherosklerose in Elefanten beschrieben wurde, die eine ähnliche Lebensdauer wie die Menschen und natürlich großen Arterien haben. In einer sehr interessanten und einzigartigen Studie, fast 500 Elefanten wurden direkt nach dem Tod untersucht. Die Tiere wurden zufällig aus frei lebenden Populationen in Ostafrika als Teil eines Programms gekeult die Elefanten-Population zu verringern Hunger unter diesen Tieren zu vermeiden, aufgrund der Expansion der menschlichen landwirtschaftlichen Tätigkeiten. Der Elefant ist in diesem Zusammenhang interessant, da die Lebensdauer des Menschen ähnlich ist. Die Studie ergab, Atherosklerose üblich zu sein, mit Nekrose, Lipidakkumulation, lymphozytische Infiltration und Verkalkung. Interessanterweise gab es keine Anzeichen von Wand Thrombose oder Plaque-Blutungen (auch bei lymphatischer Infiltration) [101]. Allerdings ist der Grad der CVD ist eine Todesursache in Elefanten ist nicht bekannt.

Entzündungshemmend und immunmodulatorische Behandlung gegen Atherosklerose und CVD

Auch wenn die entzündlicher Natur der Atherosklerose und damit hat CVD für eine lange Zeit bekannt, gibt es keine entzündungshemmenden oder immunmodulatorischen Behandlung zur Verfügung, um diese Krankheiten zu verbessern. Weiterhin zum besten meines Wissens gibt es keine veröffentlichten überzeugenden Studien, die solche Therapien beim Menschen arbeiten. Hier werde ich einige immunmodulatorischen Therapien diskutieren, die potenzielle gegen Atherosklerose haben.

Statine

Interessanterweise Statine, eine der erfolgreichsten Medikamente in der Geschichte von einem kommerziellen Standpunkt aus, und klar darstellen auch eine therapeutische Verbesserung, können aufgrund ihrer pleiotropes zu einem unbekannten Ausmaß arbeiten, vor allem entzündungshemmende Eigenschaften auf. Dieser Effekt ist ein «Nebeneffekt» dieser Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Beeinflussung Prenylierung als ein Mechanismus. Ferner haben die immunmodulatorische Effekte von Statinen, direkt mit Haupthistokompatibilitätskomplex MHC-Klasse-II-Präsentation zu stören, beschrieben worden ist [102]. Interessanterweise Statine haben sich als vorteilhaft bei der RA berichtet; andere entzündungshemmende Mechanismen könnten LDL-Oxidation und immunmodulatorischen Effekte werden abnehmend, MHC-Klasse-II-Antigen Interaktion mit abnehm [103]. Im Einklang mit dieser zeigte die Jupiter-Studie, dass Statin-Behandlung für Personen mit erhöhten hohe Empfindlichkeit CRP vorteilhaft sein kann, aber normale LDL [104]. In einer aktuellen Bewertung durch Ridker wird angegeben, daß «es in jedem Statin-Studie unmöglich ist, festzustellen, ob die klinischen Vorteile der Behandlung zurückzuführen sind, zu LDL-Reduktion allein, zu Entzündungshemmung oder auf eine Kombination beider Verfahren» [105 ]. Es fällt auf, dass die Möglichkeit erhöht, dass eine neue und erfolgreiche Therapie Cholesterin zu verringern, entwickelt und speziell LDL, kann teilweise arbeiten oder auch nur durch einen anderen Mechanismus, nämlich die Hemmung der Entzündung.

Anti-entzündliche Behandlung

Weitere interessante potenzielle Therapien umfassen sowohl unspezifische und spezifische Ansätze. Bei der RA-Behandlung mit Methotrexat wöchentlich wird routinemäßig verwendet wird, mit positiven Auswirkungen auf die Patienten. Eine kürzlich meta-Analyse zeigt, dass das Risiko einer CVD bei Patienten mit RA mit Methotrexat [106] behandelt, verringert wird. Tierstudien, in denen nimmt Methotrexat atherogenesis Unterstützung gegen Methotrexat als mögliche entzündungshemmende Therapie in CVD hinzufügen [107]. In der Herz-Kreislauf Entzündung Reduktion Trial (CIRT) niedrig dosiertem Methotrexat (Zieldosis 20 mg / Woche) zur Reduzierung der großen CVD Ereignisse unter post-Myokardinfarkt-Patienten mit Diabetes oder metabolischem Syndrom [104] getestet.

Zunächst in RA, Behandlung mit Biologika, wie Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) -Inhibitoren, hat sich als erfolgreich erwiesen und neue Biologika auch schließen Inhibitoren von anderen Zytokinen. Allerdings gibt es unterschiedliche Meinungen darüber, ob Biologika, wie Anti-TNF, sind vorteilhaft aus einem kardiovaskulären Sicht obwohl eine kürzlich durchgeführte Studie, in der eine Abnahme der CVD in RA es Unterstützung war fügt dieser Möglichkeit [108 109] .

Die Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) untersucht, ob IL-1β Hemmung das Risiko von MI, Schlaganfall verringern könnte, und kardiovaskuläre Todesfälle bei stabiler koronarer Herzkrankheit Patienten mit hohem Risiko für CVD aufgrund dauerhafter Erhöhung von CRP (≥2 mg / L) [105 110].

Andere potentiell interessante Behandlungseinheiten schließen die Hemmung von entzündlichen Lipidmediatoren, wie PAF [111]. Wir berichteten kürzlich, dass Annexin A5, ein anti-thrombotischen Plasmaprotein, ist entzündungshemmend und hemmt Atherosklerose-Entwicklung und verbessert auch die Endothelfunktion in einem Maus-Modell. Annexin A5 könnte somit eine weitere mögliche Therapie darstellen [112]. Ebenso Hemmung von PLs, wie Lipoprotein assoziiert PLA2, ist von Interesse. Studien zur Hemmung der Lp-PLA (2) Aktivität mit Darapladib bei Patienten nach einem akuten Koronarsyndrom sind im Gange [113].

Immunmodulatorischen Therapie

Ein Beispiel für eine mögliche immunmodulatorischen, und damit potentielle entzündungshemmende, Behandlung gegen Atherosklerose und / oder CVD ist Immuntherapie gegen Epitope von oxLDL. In der Mitte der 1990er Jahre wurde gezeigt, dass die Immunisierung mit modifizierten Formen von LDL gelindert Atherosklerose nachgewiesen [114], die zum ersten Mal die Möglichkeit der Hemmung der Entwicklung von Atherosklerose durch Immunisierung zeigten.

Wie diskutiert, während LDL-Oxidation werden verschiedene chemische Einheiten gebildet ist, einschließlich sowohl fragmentierten apoB und oxidierte Phospholipide. Ein Ansatz ist es, die apoB Komponente abzuzielen. Peptide, die von apoB mit vielversprechenden immunmodulatorische Eigenschaften wurde gezeigt, dass Atherosklerose Entwicklung in Tiermodellen [115-117] verringern. Allerdings ist eine kürzlich durchgeführte klinische Studie zeigte keine positive Wirkung beim Menschen [118]. Der primäre Endpunkt war die relative Änderung der Entzündungsaktivität in einem Gefäß Index arteriellen nach 12 Wochen, wie von fluorodeoxyglucose-Positron-Emissions-Tomographie / Computertomographie (FDG-PET / CT) gemessen. Weitere Studien mit anderen Endpunkten und mit anderen, vielleicht mehr etabliert, Techniken könnten klären, ob dieser Ansatz noch vielversprechend sein könnte beim Menschen.

Eine andere Linie der Forschung und mögliche Behandlung basiert auf der Phospholipid-Einheit als ein Ziel für eine Behandlung mit monoklonalen Antikörpern, spezifisch PC. Wie oben erläutert, wird diese Vorstellung von Kohortenstudien, Tier unterstützt und in vitro Experimente [37. 39. 40. 42-44]. Mechanismen umfassen entzündungshemmende [42 119], Hemmung des Zelltods [44] und verringerte Aufnahme von oxLDL in Makrophagen [43].

Eine unspezifische Methode der Immunmodulation ist die Verabreichung von Igs. Dieser Ansatz hat im Tierversuch mit humanen Ig aus Pools von vielen Spendern, wie verwendet bei der intravenösen Ig-Behandlung (IVIG) [120] vielversprechende Ergebnisse gezeigt.

Noch eine weitere interessante Möglichkeit ist, mit HSP Atherosklerose durch Immunmodulation zu verbessern. Nach bestem Wissen und Gewissen, demonstrierte HSP-Immunisierung zum ersten Mal, dass Atherosklerose durch Immunisierung beeinflusst werden. In einer Studie, ein Kaninchen-Modell, eine solche Therapie erhöht Atherosklerose Entwicklung [51].

Interessanterweise nasal Immunisierung mit HSP65 führte zur Induktion von Immuntoleranz in einem Kaninchen-Modell, dass die Immunisierung darauf hindeutet, mukosal mit Hsp65-Protein ein vielversprechendes therapeutisches Verfahren zur Arteriosklerose sein könnte [121].

In einem weiteren Experiment wurde ein Impfstoff entwickelt, um sowohl HSP65 und Cholesterinester-Transferprotein (CETP), um sowohl eine positive Wirkung auf die Immunreaktionen relevant bei der Atherosklerose und Blutfette zu erhalten abzuzielen. Auch hier nasalen Immunisierung gelindert Atherosklerose in einem Kaninchenmodell [122].

Es gibt auch widersprüchliche Daten. In einer neueren Studie subkutane Immunisierung mit HSP-65 in apoE-Mäusen tatsächlich reduziert Atherosklerose [123]. in einer anderen interessanten Studie Immunisierung mit menschlichen HSP60 (mit oder ohne Kombination mit apoB Peptiden) weiteren führte zu einer verminderten Atherosklerose [124]. Es ist daher derzeit nicht klar, wie HSP-Immunisierung als Therapie gegen Atherosklerose Entwicklung auch in Tiermodellen arbeiten konnte. Es ist möglich, dass Unterschiede in den Formen der Präsentation des Antigens eine Rolle spielen könnte. Die potentielle entzündungshemmende Behandlungen für Atherosklerose sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Mögliche Behandlung gegen Entzündungen bei der Atherosklerose

anti-apoB. Antikörper gegen Apolipoprotein B; Anti-PC. Antikörper gegen Phosphorylcholin; HSP. Hitzeschock-Protein; MHC, oxLDL. oxidierte Low Density Lipoprotein.

Zusammenfassung und Fazit

Zusammengenommen ist Atherosklerose die Hauptursache von CVD, was wiederum ist die Hauptursache des Todes, zumindest in den Industrieländern, und auch eine wichtige Ursache von Morbidität weltweit. In den letzten Jahren ist deutlich geworden, dass Atherosklerose eine chronische Entzündung in großen und mittleren Arterien ist, wo aktivierte Immun kompetente Zellen reichlich vorhanden sind. Die Entzündung könnte eine wichtige Rolle spielen Plaque-Bruch auszulösen, die die unmittelbare Ursache für CVD ist. Oxydiert und / oder modifizierte Formen von LDL, Infektionen, HSPs und einer unspezifischen systemischen Entzündung sind Beispiele von Hypothesen von Ursachen der Entzündung bei Atherosklerose zugrunde liegen. Studium der entzündungshemmende und immunmodulatorische Behandlung sind im Gange oder diskutiert. Bis eine solche Behandlung Studien am Menschen zeigen, dass Atherosklerose gelindert wird, bleibt die ursächliche Rolle der Entzündung bei der Atherosklerose eine Hypothese.

Die atherosklerotischen Läsion und potentiellen Ursachen der Entzündung und Immunreaktionen gibt es in Abbildung 1 dargestellt.

Schematische Darstellung eines atherosklerotischen Plaques mit Plaqueruptur als Komplikation. Mögliche Ursachen für Entzündungen und Immunreaktionen dargestellt. Illustration von Gunilla Elam.

Die normale Arterie besteht aus drei Teilen oder Schichten: 1) Der Intima, die mit Endothelzellen in Kontakt mit dem Blutstrom und auch ausgekleidet ist, bei Menschen, einige SMC enthält. 2) Die Medien, die SMC und extrazelluläre Matrix enthält. 3) Die Adventitia, die komplexer als die beiden anderen Schichten zu sein scheint, obwohl die genaue Rolle der Adventitia bei Atherosklerose ist nicht bekannt. Viele Zelltypen, einschließlich Fibroblasten, dendritischen Zellen, Monozyten / Makrophagen, Mastzellen und T-Zellen vorhanden sind. Es gibt auch Nervenendigungen, kleine Gefäße (Vasa vasorum), endothelial protenitor Zellen und einer Matrix.

Während der Atherosklerose-Entwicklung umfassen frühen Schritte der Aktivierung der Monoschicht der Endothelzellen mit der Expression von Adhäsionsmolekülen und Migration von Monozyten / Makrophagen, dendritische Zellen, T-Zellen und einige B-Zellen in der Intima und auch die Haftung von modifizierten Formen von LDL Matrixkomponenten. Monozyten / Makrophagen sind besonders zahlreich und zu entwickeln, in Schaumzellen, gefüllt hauptsächlich mit modifizierten LDL. Medial SMC in die Intima wandern und einen synthetischen Phänotyp entwickeln, Matrixkomponenten zu erzeugen. Da der atherosklerotischen Plaque wächst, ist eine faserige Kappe zu bedecken entwickelt. Später, sterben und toten Zellen ansammeln, von denen viele aus Schaumzellen abgeleitet sind. Mit weiterem Fortschritt entwickeln microvessels in der Plaque. Eine gefürchtete Komplikation der Atherosklerose, der von selbst kann als Teil des normalen Alterungsprozesses zu sehen ist, ist Fraktur und / oder Ruptur der fibrösen Kappe und führt zwischen den Blutgerinnungskomponenten und Plaquematerial einschließlich Gewebefaktor zu kontaktieren, die Thrombose Triggern, führendes In den Infarkt.

Die Ursache für die Entzündung und die daraus resultierenden Plaque-Bruch ist nicht geklärt, obwohl sich nicht gegenseitig ausschließende Möglichkeiten existieren. OxLDL als zu LDL Gegensatz aktivieren T-Zellen und Monozyten / Makrophagen und andere Zelltypen der Plaque stimulieren. Ein Teil dieser Effekt wird wahrscheinlich durch entzündliche Phospholipide vermittelt. Natürliches Anti-PC und andere Phospholipide könnten schützend sein, indem sie die entzündungshemmende Wirkung zu neutralisieren, und das niedrige Niveau dieser könnte eine Ursache der Entzündung sein.

in der Plaque durch Stress induzierte HSPs, oxLDL und andere Faktoren können immunogen werden und Immunreaktionen auslösen, die sowohl induzieren könnten und Entzündung bei Atherosklerose potenzieren. Infektionen wurden viel diskutiert, und viele Infektionserreger in Läsionen vorliegen. Auch wenn sie möglicherweise eine Ursache für Arteriosklerose sein könnte, ist dies nicht in vollem Umfang durch die verfügbaren Beweise, und sie könnten auch Unbeteiligte sein. Als unmittelbare Ursache für Plaque-Bruch, Zytokine und Chemokine könnte eine wichtige direkte Rolle, induziert durch andere Faktoren spielen.

Abkürzungen

Advanced Glycation End-Produkte

Antikörper gegen Apoprotein B

Einheit für Immunologie und chronische Krankheiten, Karolinska Institutet, Institut für Umweltmedizin

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© Frostegård; Lizenznehmer BioMed Central Ltd. 2013

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