Nervous pain_2

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Interleukin-6, ein Zytokin Wichtiger im Zentralnervensystem

Beschädigen ein Erta 1. Albert Quintana 2. Juan Hidalgo 1

1. Instituto de Neurociencias y Departamento de Biolog ein Celular, Fisiolog a e Inmunolog&237 #; a, Facultad de Biociencias, Universitat Aut noma de Barcelona, ​​Barcelona, ​​Spanien.
2. Howard Hughes Medical Institute und Department of Biochemistry, University of Washington, WA, USA.

Wie um This article zu zitieren:
Erta M, Quintana A, Hidalgo J. Interleukin-6, Einems wichtigen Cytokine in das zentrale Nervensystem. Int J Biol Sci 2012; 8 (9): 1254-1266. doi: 10,7150 / ijbs.4679. Verfügbar ab http://www.ijbs.com/v08p1254.htm

abstrakt

Interleukin-6 (IL-6) ist ein Cytokin, ursprünglich fast 30 JAHREN identifiziert vor als B-Zell-Differenzierungsfaktor, der Lage, Reifung von B-Zellen zu antikörper-Produzierenden Zellen zu induzieren sterben. Wie bei Vielen other Zytokinen, Wurde es bald klar, that IL-6 nicht nur ein Faktor bei der Immunantwort beteiligt war, Aber Mit vielen Kritischen Rollen in wichtigen physiologischen Systeme des Nervensystems einschließlich. IL-6 ist nun in der Neurogenese teilnehmen Bekannt (Beeinflussung Sowohl neurons und Gliazellen), und in der Antwort von reifen neurons und Gliazellen unter Normalen bedingungen und im Anschluss An eine große Verletzungs Modelle arrangieren. In vielerlei hinsicht Verhalt Sich IL-6 in Einems Neurotrophin artig und macht scheinbar verständlich, warum sterben Zytokin-Familie that sie als neuropoietins zu Bekannt ist, Gehört. Seine Expression in mehreren der WICHTIGSTEN Erkrankungen des Gehirns betroffen ist, und Tiermodellen deuten stark darauf hin, that IL-6 Eine Rolle bei der beobachteten Neuropathologie Haben Könnte und DAHER ist es ein klares Ziel der Strategischen Therapien.

Schlüsselwörter. Neuropoietin, Neuroinflammation, Neurogenese, Gliogenese, Alzheimer-Krankheit, Multiple Sklerose, Schlaganfall, Trauma.

Interleukin-6, das Gründungsmitglied der neuropoietins

Cytokine Sind kleine Proteine ​​zunächst Dachte Komponenten des Immunsystems zu sein, HABEN Aber da gefunden Worden, Eine viel breitere Rolle in der Physiologie spielen. Interleukin-6 (IL-6) ist ein Cytokin, ursprünglich als B-Zell-Differenzierungsfaktor (BSF-2) 1985 identifiziert [1], als ein Faktor, der Reifung von B-Zellen zu antikörper-Produzierenden Zellen induziert sterben. Mensch-IL-6 [2] und IL-6-Rezeptor [3] gerechnet wurden kahl DANACH kloniert. Wie bei Vielen other Cytokinen Würde kahle Erkannt that IL-6 nicht nur ein Faktor bei der Immunantwort beteiligt war. In Anfang der 1990er Jahre war es klar, that Auch andere Immunzellen Wie T-Zellen außer Kontrolle, IL-6 Auch wichtig bei der Verordnung von Hepatozyten, hämatopoetischen Vorläuferzellen Krieg, das Skelett, das kardiovaskuläre System sterben Plazenta und sterben Nerven- und Hormonsystem [4].

Die Anzahl von Zytokinen heute Bekannt ist enorm. Die Strukturanalyse Hut Gruppierung of this Proteine ​​in Verschiedenen Strukturklassen Wie Die spiralförmigen Cytokine sterben trimeren Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) -Familie sterben Cysteinknoten Wachstumsfaktoren Erlaubt und sterben sterben -trefoil Wachstumsfaktoren [5]. Cytokine Können Auch nach der Art des Rezeptors gruppiert Werden, sie binden, Die sechs Grossen Familien umfassen: Klasse I Cytokin-Rezeptoren (die grösste Familie), Klasse II Zytokin-Rezeptoren, TNF-Rezeptoren, Tyrosinkinase-Rezeptoren, und Chemokin-Rezeptoren [ 5]. Zytokin-Familien Infos finden nach other Aspekten Wie Die Gemeinsame NUTZUNG EINES Rezeptor-Untereinheit (das heißt, sterben gp130-Familie) oder Ihre physiologischen Rollen anders benannt sein (das heißt neuropoietic Familie, für seine wirkungen auf das hämatopoetische und Nervensystem).

IL-6 ist ein prototypisches Vierhelixbündel-Zytokin, Strukturell Gründungsmitglied der das neuropoietins ist, Eine Gruppe von Zytokinen verwandten that IL-6 Enthalten, IL-11, IL-27, IL-31, Leukämie hemmenden Faktor, Oncostatin M, Cardiotrophin- 1, neuropoietin und Zytokin-Cardiotrophin-like (auch als neue Neurotrophin 1 und B-Zell-Stimulationsfaktor-3 Bekannt) und Zwei virale Analoga von IL-6 [5 -10]. This Zytokine binden ein Klasse-I-Cytokin-Rezeptoren, Membranproteine ​​mit Einer charakteristischen modularen Architektur, sterben keine intrinsische Enzymatische aktivität HABEN, und that für Signalisierung sterben Müssen oft additional Rezeptorproteine ​​Durch verschiedene Zytokine geteilt rekrutieren: gp130, c oder c. Die IL-6-Familie von Cytokinen rekrutiert gp130 zur Signalisierung (Abbildung 1). SOMIT Wird Die Familie Auch als gp130-Familie von Cytokinen BEKANNT. Of this Protein Hut Auch Eine modulare Architektur, von Denen ein Teil Merkmale typisch für sterben Zytokin-Rezeptoren (Zwei Fibronektin-Typ-III-Modul Enthält konservierte Cysteinreste und ein WSXWS Motiv) [4] Hut. Für IL-6 spezifisch, ein Hexamer Forme (Zwei IL-6, zwei IL-6R und Zwei gp130), sterben intrazelluläre Tyrosin-Kinasen Wie Janus-Kinase (JAK) und, in geringerem Maße aktivieren Kann, TYK, sterben wiederum, Eine Reihe von Proteinen, einschließlich der STAT (Signalgeber und Aktivator der Transkription) Familie von Transkriptionsfaktoren oder der RAS-RAF-MAPK-Weg, PI3 (Phosphatidylinositol-3) Kinase oder IRS (Insulinrezeptorsubstrat) aktivieren [11]. Die Gemeinsame nutzung von gp130 Erklärt zumindest Teilweise Redundanz der wirkungen of this Cytokine sterben.

Es wurde kahl festgestellt that Expression von IL-6R eine Einigen Geweben Eingeschränkt ist sterben, während sterben von gp130 allgegenwärtig ist und that IL-6 Kann gp130 Ausdruck [12] hochzuregulieren. Die same Studie lieferte BEREITS Hinweise that extrazellulären, löslichen IL-6R (sIL-6R) in Gegenwart von IL-6 Zellen aktivieren Könnte gp130 exprimieren, und festgestellt that natürlich vorkommenden sIL-6R im murinen Serum gefunden Werden. Es ist nun allgemein Akzeptiert that sIL-6R physiologisch Gebildet Wird, Entweder Durch limitierte Proteolyse der extrazellulären Domäne des Membran IL-6R (mIL-6R) Durch und that Metalloproteasen Wie ADAM10 und ADAM17 Alternativen oder Durch spleißen von IL-6R-mRNA, sIL-6R Kann Sowohl IL-6 und gp130 und das Signal in Zellen, mit oder ohne endogenes IL-6R Expression binden, EINEN Mechanismus, bekannt als trans-Signalisierungs [13] sterben. Komplizieren sterben Dinge weiter, ist es Auch bekannt that Eine Lösliche Formular von gp130 (sgp130) ebenfalls Gebildet [14], in diesem Fall nur Durch Alternativen spleißen von gp130 mRNA; sgp130 can trans-Signalisierung Hemmen Aber Keinen einfluss auf normale Signalisierung von mIL-6R (Abbildung 1).

IL-6 Wird von Verschiedenen Gehirnzellen produziert und in KOMPLEXER Weise signalisieren Kann. Neurone, Astrozyten, Mikroglia und Endothelzellen sterben wesentlichen Quellen von IL-6 im ZNS. Alle von them can einige Mengen ein IL-6, Aber bei ordnungsgemäßer Reize Wie verletzung reichliche Mengen von IL-6 Wird sezerniert erzeugen. IL-6 ist ein den membrangebundenen IL-6-Rezeptor binden Kann (mIL-6R, ausgedrückt in begrenzten Zellen) oder einer Matrize Lösliche Formular des Rezeptors (sIL-6R), sterben als trans-Signalgebung ist BEKANNT; Beide Infos finden bei Wechselwirkung mit DM sgp130-Protein (ubiquitär exprimiert) richtig signalisieren. Eine lösbare Formular von gp130 Kann Auch in Biologischen Flüssigkeiten gefunden Werden, auf hemmende wirkungen trans-Signalisierung ausüben Wird sterben.

Interleukin-6-Expression im Zentralnervensystem

Schon kahl nach Wadenfänger Entdeckung Würde gezeigt, Dass einige Astrozytom und Gliomlinien IL-6 ausgedrückt,, ideal mit IL-1 stimuliert, sterben Spekulation veranlasst that IL-6 Eine Rolle im ZNS Haben Könnte [2]. Die same Gruppe gezeigt that IL-6 tatsächlich in der Lage war, sterben Neuronale Differenzierung zu induzieren, der Ratten-Phäochromozytom-PC12-Zelllinie, zu Einem Gewissen Grad ähnlich zu DEM prototypischen Neurotrophin NGF [15. 16]. Es war DAHER raschend nicht sterben Feststellung that Sowohl Glia und neuronale Zellen IL-6 und IL ausgedrückt-6R in Verschiedenen Graden im Gesamten Gehirn [17 -24]. In vitro, Mikroglia, Astrozyten und neuronalen Linie N18, Aber nicht Oligodendrozyten, ausgedrückt IL-6R [25]; in vivo, Oligodendrozyten Kann jedoch exprimieren IL-6 und IL-6R [26]. Auch IL-6 und IL-6R in sympathischen Würden und sensorischen Ganglien exprimiert, Hauptsächlich in neurons [27] Sowie in adrenalen chromaffinen Zellen [28], adulter Ratten. In Übereinstimmung mit Diesen Ergebnissen Sie in vitro-Studien zeigten, Dass sympathischen neurons und PC12-Zellen exprimiert IL-6 und sterben Beiden Rezeptoren, IL-6R und gp130 [29 distanzierte. 30]. NEBEN neurons und Gliazellen, Produzieren endotheliale Zellen reichliche Mengen ein IL-6, sterben umgebenden Zellen, Sondern Auch in Einer autokrinen Weise Regulieren Einer Anzahl von Adhäsionsproteinen wirken Kann, Sondern Auch IL-6-Synthese, insbesondere in Gegenwart von sIL-6R auf sterben [31 -33]. SOMIT can Sowohl das zentrale und das periphere Nervensystem Scheint IL-6 und sterben entsprechenden Rezeptoren (Figur 1) zum Ausdruck bringen.

Viele Zytokine und Entzündungsfaktoren Eulen neurotranmitters und Neuropeptid gerechnet wurden IL-6 in Regulierung Gehirnzellen gezeigt zu beeinflussen; wir werden hier kommentieren einige von them in-vitro-Assays untersucht in. Beide Viren infizierten Mikroglia-Zellen und Astrozyten sezerniert IL-6 [34. 35]. IL-1 und TNF- induzierte IL-6 in kultivierten kortikalen neurons [36] und Astrozyten [37. 38], in der letzteren Einbeziehung NF B [39] und der PKC-Weg [40]. Der AMPc-PKA-Weg Kanns Auch astrozytären IL-6 [40 -42] induzieren. Es ist wahrscheinlich, that Membrandepolarisation Einer der Hauptmechanismen for the Neuronale Aufregulation von IL-6 ist, Wobei Ca 2+ Ströme (Wie Jene Durch Die Glutamat Agonisten NMDA hervorgerufen) und Ca 2+ / Calmodulin-abhängigen Kinasen Kritischen factors Sind [43. 44]. Die WICHTIGSTEN bakteriellen Erreger, LPS induziert normalerweise IL-6 in Astrozyten und Mikroglia Beiden [45 -47] Aber TNF- induziert IL-6 in Astrozyten Aber nicht Mikroglia [45]. Es Kann da in Menschlichen Zellen speziesspezifische Effekte Werden in vitro LPS meist Mikroglia beeinflussen Anstätt Astrozyten (von Gehirn bei der Zweiten Trimester der Schwangerschaft erhalten Wird) in BEZUG auf TNF, IL-1 und IL-6-Produktion, obwohl IL-1 ist ein potenter Stimulator der IL-6-Produktion in Astrozyten (in Mikroglia Die drei Zytokine hochregulierten) [46. 48]. GM-CSF stimuliert Mikroglia-IL-6, jedoch nicht sterben der Astrozyten [49], während IFN- induziert IL-6 (und NO) in der murine Mikroglia-Zelllinie 6-3 [50]; Of this Zytokin nicht induziert IL-6 in Astrozyten Wenn Es mit IL-1 co-inkubiert Wird, [37]. Interessanter erwachsenen Menschlichen Astrozyten-Kulturen gegen mechanische Schädigung unterworfen aufreguliert IL-6 [51]. IL-6-Produktion Durch Astrozyten auf autokrinen Verordnung von IL-6 unterzogen, und sterben ZUGABE von sIL-6R synergizes dramatisch mit IL-1 und TNF- IL-6 [52] zu induzieren. Oncostatin M (OSM) induzierte IL-6 alleine und synergetisch mit TNF IL-6 [52] zu induzieren. IL-17 funktioniert in synergistischer Weise mit IL-6 (+ sIL-6R) IL-6-Expression in Astrozyten [53] zu induzieren.

Norepinephrin, vasoaktive intestinale Peptid (VIP) und Hypophyse Adenylatcyclase aktivierendes Polypeptid (PACAP38) stimulieren IL-6 in Astrozyten und mit IL-1 synergistisch Kanns und TNF- [54 -56]; im gegensatz Haben alle this factors EINEN Grossen einfluss in Mikroglia [54]. VIP Kann IL-6 Durch Die PKA-Weg induzieren und unabhängig von Prostaglandinen [57. 58]. Prostaglandin E1 (PGE 1) und PGE2, Aber nicht PGD2- und PGF2 alphaE2, induzieren IL-6 in der Menschlichen Astrozytom-Zellen; PGE2 potenziert IL-1 Induktions von IL-6 [59. 60]. Die synthetischen Ceramiden und C2- C6-Ceramid Sowie das Enzym Sphingomyelinase konnten IL-6 in Astrozyten zu induzieren [61]. IL-1, Substanz P und Histamin induzierte IL-6 Expression in Menschlichen Astrozytom-Zellen [41. 62] Durch NF- B für IL-1 und Durch NF-IL-6 für SP und Histamin [63]. Bradykinin stimuliert IL-6-Expression Durch aktivierung von NF- sterben B in murine Astrozyten [64]. Serotonin und Adenosin-Agonisten Waren Auch Wirksam Induktoren in Menschlichen Astrozytom-Zellen [65] [66]; in Maus Astrozyten induziert Adenosin IL-6 Durch Die aktivierung von PKA und NF-IL-6 [67]. TGF- hemmt Mikroglia Proliferation und aktivierung, einschließlich IL-6-Produktion [68]; Im gegensatz dazu stimuliert es sterben IL-6-Produktion in Astrozyten [69].

Rolle von Interleukin-6 in der Entwicklung und der Normalen Physiologie

IL-6 Kann sterben Neuronale Funktionalität beeinflussen, zum beispiel Phänotyps von sympathischen neurons induziert [30 cholinergen Höhle. 70. 71]. Sensorischen neurons Sind BESONDERS von IL-6-Mangel betroffen, Da unter Normalen bedingungen IL-6 KO-Mäuse zeigen Eine 60% ige Reduktion der verbindung Aktionspotential des sensiblen Ast des Ischiasnervs und Einer Dramatischen Abnahme der Temperaturempfindlichkeit der frontpaw Absetzfrist in der Hot-Plate -Test [72]; This neurons Sind Auch stark abhängig von IL-6 für sterben Funktionelle Wiederherstellung nach Einer verletzung [72. 73]. Ergebnisse Mit IL-6 KO-Mausen implizieren Eine Rolle für IL-6 auf sympathische sprießen von Nervenverletzungen induziert [74. 75]. Es Fördert Auch Keimung und Funktionelle Wiederherstellung von organotypischen Kulturen des Hippocampus [76], und verursacht Eine dosisabhängige Verringerung von Post-Tetanus-Potenzierung (PTP) und Langzeit-Potenzierung (LTP) in der CA1-Region des Hippocampus von Ratten [77] sterben .

IL-6-Hut Auch Eine berüchtigte Rolle bei der adulten Neurogenese [10. 78], der Prozess neue neurons zu schaffen und Gliazellen aus neuralen Stammzellen (NSCs) Entdeckt vor fast 50 JAHREN [79], sterben jetzt Bekannt ist dramatisch Durch Eine vielzahl von factors Wie Bewegung, Anreicherung der Umwelt, Stress betroffen zu sein, oder Alterung . Es überrascht nicht, ist Neurogenese Auch in Vielen neuropathologischen Situationen Wie Schlaganfall, Status epilepticus, mechanical Beschädigung Verändert und Alzheimer, Parkinson und Huntington Krankheiten sterben; in allen der Regel vorgeschlagen Worden Gefallene Hut Eine nachteilige Rolle der Entzündung in Diesen [80. 81], und, Wie oben Erwähnt, IL-6 Wird nach oben reguliert Werden and a Rolle bei der Neurogenese HABEN Könnte. GFAP-IL6 Mäuse zeigen in der Tat, Eine verminderte Neurogenese [82] und daruber Hinaus in vitro IL-6 verringert Deutlich Differenzierung von neuralen Stamm- / Vorläuferzellen in neurons [83 sterben. 84]. Im gegensatz, IL-6 beteiligt ist, in oligodendrogliogenesis [85. 86] und astrogliogenesis [84]. Dennoch behauptete andere Studien that IL-6 Sowohl Gliogenese (über den STAT-3-Weg) und Neurogenese (MAPK / CREB-Weg) Fördert [87. 88].

NEBEN der WIRKUNG auf neurons, IL-6 zeigt Auch Eine Anzahl von Effekten in Glia und Endothelzellen. Frühe in vitro-Assays zeigten, Dass Sowohl Virus infizierten Mikroglia und Astrozyten IL6 sezerniert, und that IL-6 induziert Sekretion des Haupt von letzterem [34] NGF Neurotrophin sterben. In vitro Gibt es einige widersprüchliche ergebnisse, ob oder nicht IL-6 proliferative Effekte auf Astrozyten Hut [89. 90], wahrscheinlich tut es Aber mit other factors synergizing [91]. Mikroglia proliferieren in Kultur kohärent,, ideal mit IL-6 stimulierten [92] IL-6-IL-6 / sIL-6R, sterben factors von Astrocyten produziert Verändern! Infos finden: zum beispiel es Spezifische Muster von Neurotrophinen induziert [93], TNF hemmt [94], und zusammen mit sIL-6R und IL-17, es Chemokinproduktion zu of this Begünstigung T-Zell-Rekrutierung ein das ZNS verschieben Kann [95]. Unterschiede in DM Muster der Cytokine sezerniert von Astrozyten von IL-6 KO-Mäuse Sind leicht wahrnehmbar in vitro [96]. In-vivo-Experimente zeigen, that IL-6 profunde wirkungen auf Ihre Differenzierung ausübt, sterben auf dem Bereich des Gehirns abhängig ist, aus dem sie isoliert Werden [93]. Transgene Mäuse überexprimieren IL-6 zeigen prominente Astrogliose und Mikrogliose [97 -100], während das gegenteil in der Regel in IL-6 KO-Mäuse in Verschiedenen Modellen von Verletzungen [101 -105] Beobachtet Wird. IL-6 allein beeinflusst nicht ICAM-1 (ICAM-1) Genexpression, Aber dramatisch hemmt Aktivierende WIRKUNG von IFN- sterben, IL-1 und TNF- in Ratten-Astrocyten und sterben von IFN- in Mikroglia, sehr ähnlich IL-10 [106]. In Menschlichen Astrozyten, IL-6, sIL-6R oder Beide nicht beeinträchtigen VCAM-1 oder ICAM-1, IL-6 Aber / sIL-6R Komplex (und H-IL-6) hemmt TNF- -induzierte VCAM-1-Genexpression; sIL-6R upregulates endogenem IL-6-Produktion [107]. This hemmende wirkung von IL-6 in Astrozyten Steht in krassem gegensatz zu der stimulierenden WIRKUNG auf Endothelzellen Hut, Wobei wiederum sIL-6R stark sterben aktivierung von Endothelzellen Wirkt, nicht nur sterben Adhäsionsproteine ​​E-Selektin, ICAM-1 hochreguliert und VCAM 1 als Auch IL-6, IL-8 und Monocyten-chemotaktisches Protein 1 (MCP-1); stirbt Stellt ein Modell, bei DEM Neutrophilen Signal Entzündung retrograden Kann eine endotheliale Zellen von sIL-6R zu vergießen, sterben Dann Leukozyten und dazu Beiträgen, Ihre Extravasation [32 rekrutieren can. 108]. In BEZUG auf Oligodendrozyten, NEBEN der oligondendrogenesis IL-6 Fördert das Überleben und sterben Myelin Produktion von Oligodendrozyten [85 Förderung der sterben. 86. 109. 110].

Obwohl IL-6 oft entzündliche und pathologischen Situationen in Beziehung STEHT, ist es ein Faktor, der in der Maßgeblich Normalen Funktion des Gehirns beiträgt. So IL-6 in der Kontrolle des Körpergewichts, sterben Nahrungsaufnahme und Energieverbauch beteiligt ist [111 -115], Hypophysen-Nebennieren-Achse [116] [117], induziert Fieber [111 stimuliert sterben. 118 119] und ist beispielsweise wichtig bei der Kontrolle der Körpertemperatur von Schlaganfall Erholung [120]. Ergebnisse Mit IL-6 KO-Mausen implizieren Eine fazilitierenden Rolle für IL-6 in Schmerz [74. 75], Auswirkungen auf den Schlaf-Wach-beavior [121], emotionale Reaktivität [122. 123], Krankheitsverhalten [124] und Lernen und Gedächtnis [125 -127].

Doppel-Rolle von Interleukin-6 in verletzung / disease

Wie oben Informationen angegeben, kahl nach ihrer Entdeckung, IL-6 Wurde sterben Neuronale Differenzierung von PC12 Zellen zu induzieren [15. 16]. Nach Diesen Ersten Studien zeigten Eine Flut von Papieren that IL-6 viele verschiedene möglichkeiten, neurons und Gliazellen betroffen. So Wurde gezeigt, das Überleben von kultivierten basalen Vorderhirns und des septalen cholinergen neurons und Mittelhirnneuronen katecholaminerge [128 zu Fördern. 129], retinale Ganglionzellen [130], sympathischen neurons und Spinalganglien (DRG), insbesondere, WENN sIL-6R zu der Kultur [30 aufgenommen. 131]. Es wurde vorgeschlagen, that Eine Überlebensmechanismus der Hemmung der neuronalen aktivität und Freisetzung von Glutamat sein Könnte [132].

Rolle von IL-6 auf das Überleben von der Art des Neurons In vivo sterben Hangt. IL-6 erhöht Sich mit der Entwicklung in DRG, Sondern Ebenen Sind bei Erwachsenen niedrig; jedoch følgende Ischias transection seine Expression dramatisch erhöht, nicht nur in der DRG, Sondern Auch in Vielen neurons in der entsprechenden motorischen Kern oder sympathischen Ganglion [133]. Studien in Einems Fallgewicht-Modell Cortex Läsion (Geschlossenes Schädel) zeigen Auch that IL-6-Expression erhöht axonalen Schädigung nach, vor Allem in neurons [134], Wodurch wahrscheinlich neuronaler Induktion von IL-6 in Reaktion Auf eine verletzung is a allgemeine Antwort. Im Ischias Modell, IL-6 Expression erhöht potent in Großen und Mittleren axotomisierten neurons [133], Derens Überleben von 50% in den IL-6-KO-Mausen vermindert Wird [135]. IL-6 Fördert wahrscheinlich das Überleben Durch BDNF zu induzieren, und Zwar in vivo IL-6 KO-Mausen of this Neurotrophin in DRG nicht nach Einer Nervenverletzung [136] upregulate. Versuche nach Einer verletzung des Hypoglossus bei Mausen zeigten Auch EINEN NERV von IL-6 Regenerierende Rolle [137]. Im gegensatz dazu ist in DEM Gesichtsmodell Nerven Axotomie kein Unterschied in das neuronale Überleben Würde Beobachtet, [104], während IL-6 Wurde in Einem Modell der Schädigung des Sehnervs [138] als nachteilig dargestellt.

CNS IL-6 Wird hochreguliert, WENN neuroinflammation Erwartet Wird, Wie følgende ZNS-Infektion oder Schädigung oder in Einer Anzahl von ZNS-Erkrankungen (2 und 3). Frühe Studien Haben gezeigt, that IL-6 Wurde in CNS während viraler Meningitis exprimiert und produziert, in Enzephalitis Mausmodellen und im Liquor von Patienten mit akuter viraler Infektionen [139]. IL-6 würde auch in Maus experimentellen zerebralen Malaria (ECM) [140] Werden upregulated gefunden. Außerdem IL-6 Wurde in CSF von Patienten mit systemischem Lupus erithematosus (SLE) Mit ZNS-Beteiligung [141] oder in Diesen in Fortgeschrittenen Stadien der Patienten mit DM humanen Immundefizienz-Virus [142] Infektionen [143] sehr gefunden. IL-6-Spiegel in Auch merkbar Höher als CSF Waren Plasmaspiegel bei Patienten, sterben traumatische Hirnverletzung [144] und recently ein IL-6-Polymorphismus (-174C / G) Wurde im zusammenhang mit tödlichem Ausgang bei Patienten mit schwerer traumatischer Hirn sterben erlitten Hatten verletzung [145]. Wie erwartet, IL-6 in mehreren Tiermodellen der Hirnschädigung hochreguliert Wird, und zeigt Eine vielzahl von Aktionen in IL-6-KO-Mausen, Wie Durch Studien vorgeschlagen, sterben ein geschwächtes Entzündungsreaktion zeigen, erhöhten oxidativen Stress, beeinträchtigter neuroglialen aktivierung verringerte Lymphozyten Einstellungs — and a langsamere geschwindigkeit der Erholung und Heilung [47. 104 134 101 102 146 -148]. Zu beachten ist, IL-6 ist ein kritischer Zytokin den Übergang von angeboren erworbene Immunität steuern, sterben (und infizierte) ZNS-Gewebe für den Umgang mit Verletzten richtig zwingend Notwendig ist und wo IL-6 trans-Signalisierung dramatisch wichtig ist [149] . Im Einklang mit den Ergebnissen Sie mit IL-6 KO-Mausen, GFAP-IL-6-Mäuse (die IL-6 im ZNS überexprimieren) zeigte Eine schnellere Heilung und Genesung nach Einer traumatischen Hirnverletzung aufgrund der ausgedehnten Revaskularisierung [148. 150]. Analyse Sterben transkriptomischen der IL-6KO Mausen gegen WT-Mausen [151] und der GFAP-IL-6-Mausen [152] in Einem Modell der Hirnrinde cryoinjury zeigten that IL-6 Würfel Expression von Vielen Genen moduliert in Entzündung, Apoptose und oxidativen Stress-unter Anderem.

IL-6 Eine Wichtige Rolle bei der Reaktion des Gehirns Auf eine verletzung. Bis zu Einems Gewissen Ausmaß Die Antwort des Gehirns auf ein Trauma und Schlaganfall ist ähnlich. Hub Kann Durch EINEN Embolus / Thrombus Okklusion, Eine Blutung oder ein Vasospasmus verursacht Werden, in der Ischämie resultiert. Hypoxie Löst Eine Biochemische Kaskade Führt zu Zelltod, ein Denen Exzitotoxizität, Oxidativer Stress und Apoptose, bei Denen IL-6 Eine Schütz WIRKUNG Hut. In der Frühen Reaktion, ein Prozess, Rollen, aktivierung und Trans Neutrophilen extravasate zu nervös Parenchym Denen aufgrund Einer Hochregulation von P und E-Selektin, gefolgt von Dann Einer Hochregulation von ICAM und VCAM. Neutrophile Sind Eine reiche Quelle von sIL-6R und beschädigte Residenten Zellen Produzieren IL-6, TNF-, IL-1 und Chemokine, Aufgabe Verbesserung der Leukozyten-Migration in RICHTUNG Parenchym sterben. TNF- und IL-1 Führen zu neutrophilen Degranulation und Gewebezerstörung Durch Metalloproteinase (MMP) und TGF-, während IL-6 hemmt TNF- und Neutrophile ‘Diapedese. Daruber Hinaus induziert es sterben Apoptose in Neutrophilen in Einer negativen Rückkopplungsschleife. In der Spätphase der Reaktion, IL-6 orchestriert den Übergang between angeborenen und erworbenen Immunantwort nicht nur neutrophile Rekrutierung Aber Monozyten und T-Zellen zu Einems Spaten Entzündungsreaktion hemmt. Außerdem induziert es Astrogliose und Angiogenese für das Gewebe remodelation benötigt und Wiedergewinnen. Auf der anderen Seite Weist IL-6 Eine nachteilige WIRKUNG beispielsweise im zusammenhang mit der Körpertemperatur zu erhöhen, kritisch in DM Patienten Plan Ergebnis. If dereguliert, Kanns chronic IL-6 signifikante Hirnschäden verursachen.

Die Rolle von IL-6 in ZNS-Erkrankungen. IL-6 ist für viele Erkrankungen des Gehirns zusammen. Bei der Multiplen Sklerose (MS) IL-6 Einflüsse T-Zell-induzierende Funktion ihrer Proliferation und Infiltration in CNS Durch Hochregulation von VCAM-1 auf den vaskulären Endothelzellen. In Gegenwart von TGF-, induziert es Auch T-Zellen sterben Differenzierung in Th17-Zellen, sterben Sekretion von IL-17, sterben IL-6-Produktion in Astrozyten in Einer positiven Rückkopplungsschleife stimuliert. Außerdem induziert T-Zell direkten Kontakt Produktion von IL-6, Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und Stickstoffmonoxid (NO) in Astrozyten, Die Eine Beschädigung Myelinscheide und neurons Beiträgen, sterben aufsteigende und Paralyse, solange IL- geführt Wird 23 vorhanden ist, sterben Vollständig Entwicklung von MS sterben. Bei der Alzheimer-Krankheit, Amyloid- Peptid (A), Durch das Spaltung von Amyloid-Vorläuferprotein (APP), induziert Mikrogliose, Astrogliose und Löst IL-6-Produktion in Beiden ArTeN von Zellen, sterben APP und tau hyperphosphorylates in neurons hochreguliert. EIN Wird in den extrazellulären Raum Bildet senile Plaques und akkumuliert neuronalen Tod induzieren. Aber IL-6 Kanns Eine Schütz Rolle spielen Mikroglia in phagozytische Makrophagen abbauen Kann Eine Differenzier. Mutiertem Huntingtin (MWBT), Huntington-Verbunden MIT disease [208], ist ein CAG Expansion in intrazellulärem Polyglutamin Einschlüsse Übersetzt, sterben für Zelle toxisch Wegen sind auf Verschiedenen sterben: erhöhung der intrazellulären Ca 2+ aufgrund der NMDA-Rezeptor-Bindung erhöhen mitochondriale dysfunction Mit ROS-Produktion und axonalen Transport Unterbrechung aufgrund MWBT / HAP1 Komplexe. Erhöhte intrazelluläre Ca 2+ aktiviert Caspasen und Calpaine, spalt MWBT in toxische N-Terminalen Fragmente Apoptose in Einer positiven Rückkopplungsschleife ausgelöst Wird. Daruber Hinaus Führt Calpain Autophagie Hemmung in Hohen MWBT in Einems other positiven Rückkopplungsschleife zur Folge hat. Daruber Hinaus MWBT exprimierenden Zellen Mikroglia tragen Auch zu neuronalen Zellen Entartung. Parkinson-Krankheit (PD) is a synucleinopathy aufgrund Einer abnormalen intrazelluläre Akkumulation von unlöslichen alpha-Synuclein Aggregationen betrachtet (ein syn) in Formular von Lewy-Körperchen in dopaminergen (DA) neurons aufgrund Einer Mutation, Eine toxische oder idiopathische Formular. Seine Etiopathogenese bleibt unklar, Aber, Wie HD, neuronalem Tod Vermutlich als Plan Ergebnis Einer mitochondrialen Dysfunktion mit ROS-Produktion, Einems intrazellulären anstieg von Ca 2+ sein. oxidativen Stress-und Veränderungen im ubiquitinproteasomal-System (UPS), sterben unfähig geworden abzubauen ein syn, sterben Mikroglia Löst ROS zu erzeugen. Alle zusammen Neurodegeneration und PD Symptomatik PRODUZIEREN. MPTP Wird von Gliazellen in MPP + metabolisiert und tötet in erster Linie DA neurons, INDEM sie mit der mitochondrialen Stoffwechsel stören, PD symptome Produzieren und in der Lage, Eine toxische PD bei Tieren zu modellieren. In Beiden Krankheiten Schützt IL-6 gegen Ca 2+ und ROS Exzitotoxizität neuronalen Tod abnimmt.

Schlaganfall-Patienten zeigen Auch signifikante Erhöhungen von CSF und Serum-IL-6 kurz nach DEM ischämischen EREIGNIS, das mit Hirninfarkt Volumen korrelieren, und IL-6-Haplotyp Wirkt Sich Sowohl auf sterben Infarktgröße und IL-6-Spiegel [153 -157] . Ischämischen Hirnverletzung schliesst Eine Entzündung, Exzitotoxizität, oxidativer Schädigung und Apoptose und DAMIT zu Einems Gewissen Grad ist es ein ähnliches Szenario Wie sterben nach Einer traumatischen Hirnverletzung. Es ist DAHER nicht verwunderlich, that IL-6 Kann ein Wichtiger Faktor, der Antworten sterben, sterben Durch Schlaganfall ausgelöst orchestriert sein. ein konsistenter Befund Eine Hochregulierung von IL-6, in neurons Überwiegend, Endothel Sondern Auch in Gliazellen und vaskuläre in Tiermodellen von cerebraler Ischämie Krieg es [158 -161]. Im Einklang mit den in vitro-Studien oben beschrieben, Wird sterben Neuronale IL-6 upregulation nach Einer zerebralen Ischämie wahrscheinlich Durch Glutamat induzierte neuronale Depolarisation vermittelt [44. 162. 163]. Einige of this Studien Eindeutig Eine neuroprotektive Rolle von exogen verabreichtem IL-6 gezeigt, Wie Versuche anti-Maus-IL-6-Rezeptor monoklonalen Antikörpers injizieren tat [164] und mit IL-6-KO-Mäuse Körpertemperatur Bereitgestellt Wird gesteuert, [120. 165]. Controlling oxidativen Stress-[166] und Angiogenese [165] gehören zu den Funktionen zugeschrieben von IL-6 bei Schlaganfall. Epileptische Anfälle Sind Häufig mit Exzitotoxizität, und so Wurde es zu Erwarten that Patienten von Epilepsie zeigen Eine erhöhte CSF-Spiegel von IL-6 Leiden nach Anfälle [167], sterben und that Bekannten Tiermodellen der Epilepsie Wie Glutamat analogen Kainsäure (KA CNS IL -6 [162]) upregulate. IL-6-KO-Mäuse Sind anfälliger für verschiedene convulsant Stimuli einschließlich Mehrerer Glutamat-Analoga und zeigen deutliche Anzeichen Einer erhöhten Hippocampus-Schaden [168 -170]. Doch stirbt ist ein komplexes System DA sterben intranasale Verabreichung von IL-6 ein Ratten [171] und Transgen IL-6-Expression im Gehirn [172] Sind prokonvulsiven. Auch behaupten einige Autoren Auch Eine schädliche Rolle von IL-6 auf Neuron Entwicklung in der Kultur und auf Form Reaktion auf NMDA [173] [174]. Die Gründe Amt für Eine solche doppelte WIRKUNG von IL-6 bleiben ungewiss, Aber wahrscheinlich widerzuspiegeln that der Kontext, so oft Dramatische Eine WIRKUNG hat es Sich mit Wachstumsfaktoren.

Als prototypische Zytokin mit Rollen in der Kontrolle von Entzündungen, Wird IL-6 in ZNS-Erkrankungen Verändert wo neuroinflammation Eine Rolle HABEN. Es ist DAHER nicht raschend that IL-6-Expression in den Gehirnen von Alzheimer-Krankheit Verändert Wird (AD) -Patienten rund Amyloidplaques und in Cerebrospinalflüssigkeit erhöht Wird [175 -179]. IL-6 stimuliert Synthese des AD beta-Amyloid-Vorläuferprotein [180 sterben. 181], und umgekehrt, IL-6 in kultivierten Gliazellen nach Stimulation Mit den Carboxy-Terminalen 105 Aminosäuren von APP aufreguliert ist [182]. Außerdem IL-6 erhöht Auch neuronale Durch Beta-Amyloid-Peptid in kultivierten kortikalen neurons der Ratte induzierte Schädigung [174]. Trotz of this nachteilige Rolle von IL-6 in vitro zu Sehen ist, in vivo-Studien AD mit transgenen Mausmodellen zeigen eher Eine positive Rolle von IL-6 im Prinzip aufgrund Einer massiven Gliose, Beta-Amyloid-Peptid Abscheidung und verbesserte Plakette Räumungs abgeschwächt sterben [183]. Dies ist nicht unerwartet, da aktivierte Mikroglia Kann Daten effizient phagozytieren Beta-Amyloid-Peptid und Verzögerung Pathologie natürlich in transgenen Modellen [184 -186]. Astrozyten Kann Auch bei der Räumungs von Beta-Amyloid-Peptid [187], Auch Durch Die Regelung Mikroglia Phagozytose [188] beteiligt Werden. Beim Menschen Versucht Wichtige Wechselwirkungen between Polymorphismen in bestimmten Allelen Wie Die IL-6-174 G / C-Promotor-Allels und Genotypfrequenzen, zu FINDEN Sind, nicht abschließend [189 -191]. Die -572C / G-Polymorphismus des IL-6-Gen-Promotor-Region ist ein further Polymorphismus, der mit AD Verbunden sein könnten [192].

Multiple Sklerose (MS) is a entzündliche demyelinisierende Autoimmunerkrankung des ZNS vermittelt Durch CD4 + T-Zellen und löslicher Entzündungsmediatoren, in Denen IL-6 Eine Wichtige Rolle spielt. Während es wichtig ist umstritten, ob oder nicht MS Entweder mit Plasma oder CSF IL-6 korreliert ist, sIL6R und sgp130 Ebenen [193 -196], hat es sterben anwesenheit von IL-6 bei Akuten und chronischen Aktiven Plaketten von MS-Patienten Nachgewiesen , vor Allem mit Astrozyten statt Makrophagen oder einkernigen infiltrierenden Zellen [197] Verbunden. Doch Assoziation von MS mit IL-6-Polymorphismen ist wieder nicht schlüssig [198 sterben. 199]. Eines der am häufigsten Tiermodell der MS ist experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) [200]. IL-6 Wird in CNS während EAE [201] hochreguliert, und verschiedene Ansätze HABEN Eine Wichtige Rolle of this Cytokine demonstriert. SOMIT Würde kahl festgestellt that der Entsäuerung von IL-6 mit Einer reduzierten Krankheit führte antikörper [202], sterben später zu Sehen Krieg aufgrund der Unterdrückung der MOG-induzierte Differenzierung von naiven T-Zellen in Th17 und Th1-Zellen zu sein [203 ]. Eine Reihe von bahnbrechende Frühen Studien gezeigt, that IL-6-defizienten Mausen zu EAE [204 -207] resistent Waren, sterben Wesentliche Rolle of this Zytokins hervorheben. Abwesenheit von Zellen im ZNS, sterben Verringerung der Lymphozytenproliferation, Änderung des Zytokinprofil und Versagen zu stimulieren endothelialen VCAM-1 gerechnet wurden einige der Gründe Verantwortlich sein vorgeschlagen for the Resistenz gegen EAE zum zeitpunkt infiltrieren. Trans-Signalisierung is also entscheidend für EAE Induktions als Blockade mit gp130-Fc-Fusionsprotein das Einsetzen der adoptiv übertragen EAE im Vergleich zu kontrollen aufgrund Einer Reduktion in VCAM-1-Expression auf das Rückenmark microvessels verzögert [208]. Seit der Entdeckung von Zwei neue Untergruppen von T-Helferzellen, genannt Treg und Th17 Zellen und seine bedeutung in MS, es wurde gezeigt, that IL-6 Eine Wichtige Rolle bei Th17 Zelldifferenzierung von naiven CD4 + T-Zellen hat, insbesondere in der EAE -Modell [203. 209. 210]. Th17 Zellen Produzieren IL-17 (bei other Cytokinen), sterben von Astrozyten IL-6-Produktion Steigert war Differenzierung von Th17 Zellen in Einer positiven Rückkopplungsschleife between IL-17 und IL-6 [53 induziert wiederum sterben. 211]. Obwohl EAE meist Eine Krankheit peripher induzierte betrachtet Wird, ist sterben tatsache, Dass der Lokale ZNS-Milieu dramatische Auswirkungen Haben Kann. SOMIT Stellt sterben GFAP-IL6-Maus-Modell der chronischen transgenen IL-6-Expression [97] eine atypische EAE aufgrund Einer Retargeting des Immunangriff, ohne Anzeichen von Schädigung des Rückenmarks, während Eine prominente Kleinhirns Schaden zeigt [212]. Die Mechanismen, sterben für Reaktionen auf IL-6 im this Cerebellum Sind komplex und wahrscheinlich Eine erhöhte vaskuläre aktivierung Verlust der Integrität der BHS und Induktions von spezifischen Cytokinen und Chemokinen gehören sterben.

Parkinson-Krankheit (PD) is a degenerative Erkrankung des ZNS mit Schweren motorischen Störungen, Wie Schütteln oder Steifigkeit unter Vielen Anderen, wegen des Todes von dopaminergen neurons in der Substantia nigra. IL-6 ist in PD [213 nach oben reguliert. 214], und IL-6-Spiegel im Liquor von Parkinson-Patienten erhöht Sind [215], obwohl Eine inverse Korrelation between DM Schwere der PD und IL-6-Spiegel Beobachtet [216]. IL-6-KO-Mausen zeigen Anfälligkeit sterben für MPTP erhöht, ein Molekül, das in den Komplex metabolisiert Wird Inhibitor I MPP + von Astrozyten und ist ein selektiver dopaminergen Toxin [217], während IL-6 der Lage ist, von der sterben Neurotoxizität Ratte dopaminergen neurons des Schützes von MPP + [218]. Insgesamt legen sterben ergebnisse nahe bei Diesen Tiermodellen der PD that IL-6 Könnte Eine neuroprotektive Rolle während PD Werden ausübt.

Huntington-Krankheit [208] is a erbliche neurodegenerative Erkrankung mit Sowohl Neurologische und Systemische Anomalien, Durch Anomalien im Huntingtin-Gen charakterisiert. IL-6-Expression im Striatum von HD-Patienten dramatisch erhöht, und in der Regel Sind this Patienten zeigen deutliche Anzeichen für Eine abnorme Immunaktivierung, IL-6 is a der betroffenen Zytokine und Monozyten, Makrophagen und Mikroglia (von Beiden HD-und- Maus-HD-Modelle sein) überaktiv nach Stimulation [219]. IL-6 Wird vorgeschlagen, neuroprotektive zu sein, Wie aus den Ergebnissen Sie with the quinolonic Säure Rattenmodell der HD [220] abgeschlossen.

IL-6 würde auch auf Einigen Psychiatrischen Erkrankungen in zusammenhang gebracht. IL-6 ist Deutlich erhöht und hoch mit Einer Major Depression korreliert [221. 222]. Einige Studien Haben darauf hingewiesen, that IL-6-Spiegel im Liquor, gerechnet wurden Aber nicht im Plasma in Kriegsveteranen mit posttraumatischem Belastungsstörung (PTSD) im Vergleich zu Denen der kontrollen [223], und that IL-6 und / oder sIL-6R Stufen erhöht in Plasma, Aber nicht sgp130 Waren merkbar Höher bei PTSD Patienten kontrollen achten und Höher in PTSD Patienten mit gleichzeitigen Depression als bei PTBS Patienten oder kontrollen [224]. IL-6 is also mit Schizophrenie (SZ), Eine Komplexe Neurologische Erkrankung, gekennzeichnet Durch EINEN Abbau der Denkprozesse und Durch Eine schlechte emotionale Ansprechbarkeit, Häufig manifestiert mit Halluzinationen, Wahnvorstellungen, Paranoia und Geistigen Verfall [225 in verbindung gebracht. 226]. SOMIT bewirkt Eine einzige Injektion von mütterlichen IL-6 während der Schwangerschaft Schizophrenie Ähnliche Verhaltensstörungen in WT-Mausen, Aber nicht in IL-6-KO-Mausen [227]. Schließlich IL-6-Würde Autismus Ähnliche Verhaltensweisen zu vermitteln vorgeschlagen gefunden [229] im Cerebellum erhöht Werden von autistischen Gehirn [228] und Wurde.

Perspektiven

IL-6 ist ein Cytokin Wichtiges im Zentralen Nervensystem. Viele Wadenfänger wirkungen Werden Durch trans-Signalgebung verursacht, während andere Durch Membran-Rezeptor vermittelt Werden sterben; Beide Infos finden im Wesentlichen Eine integrierte, Einzigartiges-System betrachtet Werden. Die Relevanz trans-Signalgebung in vivo in Einer Anzahl von peripheren und ZNS-Erkrankungen ist [111 allgemein anerkannt der. nur entgegenzuwirken nicht Konzentrieren in IL-6 Membranrezeptor [235 -238], Sondern Auch in IL-6 / sIL-6R-Komplex [13 149. 230 -234], und nicht raschend therapeutische Ansätze IL-6 Effekte abzielt. 239 -241]. Ebenso ist sgp130 Auch EINEN unschätzbaren Nutzen Gezielt Krankheiten blockieren Staaten, trans-Signal Antworten existieren in Denen [232. 234. 241], in DEM Maße, that the Molekül strukturell Optimiert besser trans-Signalisierungs pathologischen Effekte antagonisieren [242] Vor Kurzem Wurde. Trotzdem Müssen wir im Auge behalten, that IL-6 Eine Rolle in der Normalen Gehirn hat, und mit them zu stören Kann Eine Bedeutende Quelle der Sorge sein. Schließlich Müssen wir in vivo zu verstehen, WELCHE sterben Rolle (n) von IL-6 zu sein, Durch Spezifische Zelluläre Produktion von und sterben Reaktion auf IL-6 Sind; Hoffentlich sterben Produktion von floxed Mäuse für IL-6 Wird dazu Beiträgen, this Fragen zu beantworten.

Danksagungen

Die Autoren entschuldigen Sich für nicht in der Lage sein, alle viele Bedeutende Studien veröffentlicht in diesem Bereich zu verweisen. Die Autoren Erkennen sterben Unterstützung von SAF2008-00435, SAF2011-23272 und vom Instituto de Salud Carlos III und Ministerio de Ciencia e Innovaci&243 #; n-Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER), ref. RETICS (REEM, RD07 / 0060/0002) zu JH. AQ Erkennt sterben Postdoc-Stipendiums MICINN 2008-0671 und ME Promotionsstipendium von der UAB ihr.

Konkurrierende Interessen

Die Autoren erklären, Dass kein Wettbewerb Interesse Besteht.

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Autor Kontakt

Entsprechende Autor: Dr. Juan Hidalgo, Departamento de Biolog ein Celular, Fisiolog a e Inmunolog a, Unidad de Fisiolog&237 #, ein Tier, Facultad de Biociencias, Universitat Aut noma de Barcelona, ​​Bellaterra, Barcelona, ​​Spanien 08193. Tel. 34 93 581 20 37; Fax: 34 93 581 23 90; E-Mail: Juan.Hidalgo es.

Received 2012.06.01
Akzeptierte 2012.07.19
Veröffentlicht 2012-10-25

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